Combinazione di Talimogene Laherparepvec con inibitori BRAF e MEK nel melanoma avanzato con mutazione BRAF

Mentre le terapie mirate possono bloccare con successo la segnalazione oncogenica nel melanoma mutante BRAF, l'attivazione di una risposta immunitaria con agenti come talimogene laherparepvec può indurre risposte durature in un sottogruppo di pazienti. La combinazione di inibitori BRAF e immunoterapia può mirare specificamente alla mutazione del driver BRAF nelle cellule tumorali e potenzialmente sensibilizzare il sistema immunitario a colpire i tumori.

Lo studio arruolerà fino a 20 pazienti con melanoma avanzato e mutazioni attivanti nel gene BRAF per la somministrazione locale di talimogene laherparepvec in combinazione con la terapia orale con dabrafenib e trametinib, per descrivere la sicurezza e la tollerabilità di questa combinazione.

Talimogene laherparepvec verrà somministrato mediante iniezione intralesionale in lesioni cutanee, sottocutanee o linfonodali iniettabili con o senza guida ecografica per immagini. Talimogene laherparepvec non verrà somministrato in nessun organo viscerale o lesioni della membrana mucosa. La dose iniziale di talimogene laherparepvec è fino a 4,0 mL di 106 unità formanti placca (PFU)/mL. Le dosi successive di talimogene laherparepvec sono fino a 4,0 mL di 108 PFU/mL. La seconda dose di talimogene laherparepvec (la prima dose della formulazione da 108 PFU) sarà somministrata almeno 21 giorni dopo la dose iniziale. Le dosi successive verranno somministrate ogni 2 settimane circa.

Dabrafenib alla dose di 150 mg verrà autosomministrato per via orale due volte al giorno. Trametinib alla dose di 2 mg verrà autosomministrato per via orale una volta al giorno.

I soggetti saranno valutati mediante esame fisico all'inizio del Ciclo 1 (Settimana 1), Ciclo 2 (Settimana 4), Ciclo 3 (Settimana 6), Ciclo 4 (Settimana 8) e successivamente ogni due cicli. I soggetti saranno valutati per le tossicità dose-limitanti (definite nel protocollo) al Ciclo 2 (Settimana 4), Ciclo 3 (Settimana 6) e Ciclo 4 (Settimana 8). La valutazione dell'efficacia sarà eseguita mediante misurazioni del tumore utilizzando la valutazione clinica, TC o PET/TC ogni 4 cicli con la prima misurazione non basale prima del Ciclo 4. La risposta del tumore sarà valutata utilizzando RECIST 1.1. Gli eventi avversi verranno registrati e classificati utilizzando i Common Terminology Criteria for Adverse Events Versione 4.0 (CTCAE v4.0). Altre valutazioni di sicurezza includeranno valori di laboratorio clinici e risultati di esami fisici. La segnalazione di eventi avversi, eventi avversi gravi e la documentazione dei farmaci concomitanti avverrà secondo necessità e ad ogni ciclo. La biopsia di una lesione di melanoma (preferibilmente non iniettata) deve essere eseguita almeno un giorno prima del Ciclo 4 (Settimana 8). Il sangue per l'analisi dei biomarcatori verrà prelevato immediatamente prima della biopsia durante il trattamento o, se la biopsia durante il trattamento non può essere eseguita, immediatamente prima del Ciclo 4 (Settimana 8).