Combinatie van Talimogene Laherparepvec met BRAF- en MEK-remmers bij BRAF-gemuteerd gevorderd melanoom

Hoewel gerichte therapieën met succes oncogene signalering in BRAF-gemuteerd melanoom kunnen blokkeren, kan activering van een immuunrespons met middelen zoals talimogene laherparepvec duurzame reacties opwekken bij een subgroep van patiënten. Het combineren van BRAF-remmers en immunotherapie kan zich specifiek richten op de BRAF-stuurprogrammamutatie in de tumorcellen en mogelijk het immuunsysteem sensibiliseren om zich op tumoren te richten.

De studie zal maximaal 20 patiënten met gevorderd melanoom en activerende mutaties in het BRAF-gen inschrijven voor de lokale toediening van talimogene laherparepvec in combinatie met orale therapie met dabrafenib en trametinib, om de veiligheid en verdraagbaarheid van deze combinatie te beschrijven.

Talimogene laherparepvec zal worden toegediend door middel van intralesionale injectie in injecteerbare cutane, subcutane of nodale laesies met of zonder geleide echografie. Talimogene laherparepvec zal niet worden toegediend in laesies van viscerale organen of slijmvliezen. De aanvangsdosis talimogene laherparepvec is maximaal 4,0 ml van 106 plaquevormende eenheden (PFU)/ml. Volgende doses talimogene laherparepvec zijn maximaal 4,0 ml van 108 PFU/ml. De tweede dosis talimogene laherparepvec (de eerste dosis van de 108 PFU-formulering) wordt ten minste 21 dagen na de initiële dosis toegediend. Daaropvolgende doses zullen ongeveer om de 2 weken worden gegeven.

Dabrafenib in een dosis van 150 mg wordt tweemaal per dag oraal toegediend. Trametinib in een dosis van 2 mg wordt eenmaal per dag oraal toegediend.

Onderwerpen worden beoordeeld door lichamelijk onderzoek aan het begin van cyclus 1 (week 1), cyclus 2 (week 4), cyclus 3 (week 6), cyclus 4 (week 8) en daarna om de twee cycli. Proefpersonen zullen worden beoordeeld op dosisbeperkende toxiciteit (gedefinieerd in het protocol) in cyclus 2 (week 4), cyclus 3 (week 6) en cyclus 4 (week 8). Evaluatie van de werkzaamheid zal worden uitgevoerd door middel van tumormetingen met behulp van klinische beoordeling, CT of PET/CT om de 4 cycli met de eerste niet-basislijnmeting voorafgaand aan cyclus 4. De tumorrespons zal worden geëvalueerd met behulp van RECIST 1.1. Bijwerkingen worden geregistreerd en beoordeeld aan de hand van de Common Terminology Criteria for Adverse Events versie 4.0 (CTCAE v4.0). Andere veiligheidsbeoordelingen omvatten klinische laboratoriumwaarden en bevindingen van lichamelijk onderzoek. Melding van bijwerkingen, ernstige bijwerkingen en documentatie van gelijktijdige medicatie vindt plaats wanneer nodig en bij elke cyclus. Biopsie van een melanoomlaesie (bij voorkeur niet-geïnjecteerd) moet ten minste één dag vóór cyclus 4 (week 8) plaatsvinden. Bloed voor biomarkeranalyse zal onmiddellijk voorafgaand aan de biopsie tijdens de behandeling worden verkregen, of als de biopsie tijdens de behandeling niet kan worden uitgevoerd, onmiddellijk voorafgaand aan cyclus 4 (week 8).