Kombination af Talimogene Laherparepvec med BRAF- og MEK-hæmmere i BRAF-muteret avanceret melanom

Mens målrettede terapier med succes kan blokere onkogen signalering i BRAF mutant melanom, kan aktivering af et immunrespons med midler såsom talimogene laherparepvec inducere varige responser i en undergruppe af patienter. Kombination af BRAF-hæmmere og immunterapi kan specifikt målrette BRAF-drivermutationen i tumorcellerne og potentielt sensibilisere immunsystemet til at målrette tumorer.

Studiet vil inkludere op til 20 patienter med fremskreden melanom og aktiverende mutationer i BRAF-genet til lokal administration af talimogene laherparepvec i forbindelse med oral behandling med dabrafenib og trametinib, for at beskrive sikkerheden og tolerabiliteten af ​​denne kombination.

Talimogene laherparepvec vil blive administreret ved intralæsionel injektion i injicerbare kutane, subkutane eller nodale læsioner med eller uden billed-ultralydsvejledning. Talimogene laherparepvec vil ikke blive indgivet i noget visceralt organ eller slimhindelæsioner. Startdosis af talimogene laherparepvec er op til 4,0 ml af 106 plakdannende enheder (PFU)/ml. Efterfølgende doser af talimogene laherparepvec er op til 4,0 ml af 108 PFU/ml. Den anden dosis af talimogene laherparepvec (den første dosis af 108 PFU-formuleringen) vil blive indgivet mindst 21 dage efter den indledende dosis. Efterfølgende doser vil blive givet cirka hver anden uge.

Dabrafenib i en dosis på 150 mg vil blive selvadministreret oralt to gange dagligt. Trametinib i en dosis på 2 mg vil blive selvadministreret oralt én gang dagligt.

Emner vil blive evalueret ved fysisk undersøgelse i begyndelsen af ​​cyklus 1 (uge 1), cyklus 2 (uge 4), cyklus 3 (uge 6), cyklus 4 (uge 8), og hver anden cyklus derefter. Forsøgspersoner vil blive evalueret for dosisbegrænsende toksiciteter (defineret i protokol) ved cyklus 2 (uge 4), cyklus 3 (uge 6) og cyklus 4 (uge 8). Effektevaluering vil blive udført ved tumormålinger ved hjælp af klinisk vurdering, CT eller PET/CT hver 4. cyklus med den første ikke-baseline-måling før cyklus 4. Tumorrespons vil blive evalueret ved hjælp af RECIST 1.1. Uønskede hændelser vil blive registreret og klassificeret ved hjælp af Common Terminology Criteria for Adverse Events Version 4.0 (CTCAE v4.0). Andre sikkerhedsvurderinger vil omfatte kliniske laboratorieværdier og fysiske undersøgelsesresultater. Indberetning af uønskede hændelser, alvorlige bivirkninger og dokumentation af samtidig medicin vil ske efter behov og ved hver cyklus. Biopsi af en melanomlæsion (helst uinjiceret) bør foretages mindst én dag før cyklus 4 (uge 8). Blod til biomarkøranalyse vil blive udtaget umiddelbart før behandlingsbiopsien, eller hvis behandlingsbiopsien ikke kan udføres, umiddelbart før cyklus 4 (uge 8).