Kombinera Talimogene Laherparepvec med BRAF- och MEK-hämmare vid BRAF-muterat avancerat melanom

Medan riktade terapier framgångsrikt kan blockera onkogen signalering i BRAF-mutant melanom, kan aktivering av ett immunsvar med medel som talimogene laherparepvec inducera varaktiga svar hos en undergrupp av patienter. Att kombinera BRAF-hämmare och immunterapi kan specifikt rikta in sig på BRAF-drivarmutationen i tumörcellerna och potentiellt sensibilisera immunsystemet för att rikta in sig på tumörer.

Studien kommer att inkludera upp till 20 patienter med avancerat melanom och aktiverande mutationer i BRAF-genen för lokal administrering av talimogen laherparepvec i samband med oral terapi med dabrafenib och trametinib, för att beskriva säkerheten och tolerabiliteten för denna kombination.

Talimogene laherparepvec kommer att administreras genom intralesional injektion i injicerbara kutana, subkutana eller nodala lesioner med eller utan bildultraljudsvägledning. Talimogene laherparepvec kommer inte att administreras i några viscerala organ eller slemhinnor. Den initiala dosen av talimogene laherparepvec är upp till 4,0 ml av 106 plackbildande enheter (PFU)/ml. Efterföljande doser av talimogene laherparepvec är upp till 4,0 ml av 108 PFU/ml. Den andra dosen av talimogene laherparepvec (den första dosen av 108 PFU-formuleringen) kommer att administreras minst 21 dagar efter den initiala dosen. Efterföljande doser kommer att ges ungefär varannan vecka.

Dabrafenib i en dos på 150 mg kommer att administreras själv oralt två gånger per dag. Trametinib i en dos på 2 mg kommer att administreras själv oralt en gång per dag.

Ämnen kommer att utvärderas genom fysisk undersökning i början av cykel 1 (vecka 1), cykel 2 (vecka 4), cykel 3 (vecka 6), cykel 4 (vecka 8) och varannan cykel därefter. Försökspersoner kommer att utvärderas för dosbegränsande toxiciteter (definierad i protokoll) vid cykel 2 (vecka 4), cykel 3 (vecka 6) och cykel 4 (vecka 8). Effektutvärdering kommer att utföras genom tumörmätningar med klinisk bedömning, CT eller PET/CT var 4:e cykel med den första icke-baslinjemätningen före cykel 4. Tumörrespons kommer att utvärderas med RECIST 1.1. Biverkningar kommer att registreras och graderas med hjälp av Common Terminology Criteria for Adverse Events version 4.0 (CTCAE v4.0). Andra säkerhetsbedömningar kommer att omfatta kliniska laboratorievärden och fysiska undersökningsfynd. Rapportering av biverkningar, allvarliga biverkningar och dokumentation av samtidig medicinering kommer att ske vid behov och vid varje cykel. Biopsi av en melanomskada (helst oinjicerad) bör göras minst en dag före cykel 4 (vecka 8). Blod för biomarköranalys kommer att tas omedelbart före biopsi under behandling, eller om biopsi under behandling inte kan utföras, omedelbart före cykel 4 (vecka 8).