Kombinerer Talimogene Laherparepvec med BRAF- og MEK-hemmere i BRAF-mutert avansert melanom

Mens målrettede terapier med hell kan blokkere onkogen signalering i BRAF mutant melanom, kan aktivering av en immunrespons med midler som talimogene laherparepvec indusere varige responser hos en undergruppe av pasienter. Kombinasjon av BRAF-hemmere og immunterapi kan spesifikt målrette mot BRAF-drivermutasjonen i tumorcellene og potensielt sensibilisere immunsystemet til å målrette tumorer.

Studien vil inkludere opptil 20 pasienter med avansert melanom og aktiverende mutasjoner i BRAF-genet for lokal administrering av talimogene laherparepvec i forbindelse med oral terapi med dabrafenib og trametinib, for å beskrive sikkerheten og toleransen til denne kombinasjonen.

Talimogene laherparepvec vil bli administrert ved intralesjonell injeksjon i injiserbare kutane, subkutane eller nodale lesjoner med eller uten bildeultralydveiledning. Talimogene laherparepvec vil ikke bli administrert i noen viscerale organer eller slimhinnelesjoner. Startdosen av talimogene laherparepvec er opptil 4,0 ml av 106 plakkdannende enheter (PFU)/ml. Påfølgende doser av talimogene laherparepvec er opptil 4,0 ml av 108 PFU/ml. Den andre dosen av talimogene laherparepvec (den første dosen av 108 PFU-formuleringen) vil bli administrert minst 21 dager etter startdosen. Påfølgende doser vil bli gitt omtrent hver 2. uke.

Dabrafenib i en dose på 150 mg vil bli selvadministrert oralt to ganger daglig. Trametinib i en dose på 2 mg vil bli selvadministrert oralt én gang daglig.

Emner vil bli evaluert ved fysisk eksamen i begynnelsen av syklus 1 (uke 1), syklus 2 (uke 4), syklus 3 (uke 6), syklus 4 (uke 8), og annenhver syklus deretter. Forsøkspersonene vil bli evaluert for dosebegrensende toksisiteter (definert i protokollen) ved syklus 2 (uke 4), syklus 3 (uke 6) og syklus 4 (uke 8). Effektevaluering vil bli utført ved tumormålinger ved bruk av klinisk vurdering, CT eller PET/CT hver 4. syklus med den første ikke-baseline-målingen før syklus 4. Tumorrespons vil bli evaluert med RECIST 1.1. Bivirkninger vil bli registrert og gradert ved å bruke Common Terminology Criteria for Adverse Events versjon 4.0 (CTCAE v4.0). Andre sikkerhetsvurderinger vil inkludere kliniske laboratorieverdier og fysiske undersøkelsesfunn. Rapportering av uønskede hendelser, alvorlige uønskede hendelser og dokumentasjon av samtidige medisiner vil skje etter behov og ved hver syklus. Biopsi av en melanomlesjon (fortrinnsvis uinjisert) bør skje minst én dag før syklus 4 (uke 8). Blod for biomarkøranalyse vil bli tatt rett før behandlingsbiopsien, eller hvis behandlingsbiopsien ikke kan utføres, umiddelbart før syklus 4 (uke 8).