Une étude adaptative de phase II/III, en deux parties, à double insu, randomisée, contrôlée par placebo, de recherche de dose et multicentrique sur l'innocuité et l'efficacité de NaBen®, en tant que traitement d'appoint avec la clozapine, pour les symptômes résiduels de la schizophrénie réfractaire chez les adultes

Critère d'intégration:

1. Sujets masculins ou féminins âgés de 18 à 55 ans inclus
2. Le sujet est capable de fournir un consentement éclairé et est disposé à signer l'ICF avant le dépistage de l'étude et accepte de se conformer aux exigences du protocole d'étude, ou le sujet a un représentant légalement autorisé (LAR) qui peut donner son consentement pour être inscrit à l'étude
3. Si femme et non stérile (défini ci-dessous), le sujet doit accepter pendant la durée de l'étude d'utiliser l'une des formes de contraception suivantes 1) traitement hormonal systémique 2) un dispositif intra-utérin (DIU) qui a été implanté au moins 2 mois avant au dépistage ou 3) contraception "à double barrière" (préservatif, diaphragme et spermicide sont chacun considérés comme une barrière). Les femmes sont considérées comme stériles si elles sont a) chirurgicalement stériles ou b) ont eu une aménorrhée spontanée pendant au moins les 2 dernières années et au moins 2 ans après le début de l'aménorrhée sans recevoir de traitement hormonal substitutif et ont eu une stimulation folliculaire Taux d'hormone (FSH) supérieur à 40 mUI/mL et taux d'œstradiol inférieur à 30 pg/mL
4. Le sujet a un diagnostic de schizophrénie confirmé par le médecin DSM-V au cours des 2 dernières années sur la base des antécédents enregistrés du sujet et confirmé par une évaluation psychiatrique et MINI International Neuropsychiatric Interview For Schizophrenia and Psychotic Disorders, version 7.0 (MINI, Version 7.0)

5. Les sujets doivent avoir une schizophrénie réfractaire telle que définie ci-dessous (devraient en rencontrer au moins deux : soit a et b ; soit a et c ; soit a et b et c) :

   1. Non-réponse antérieure à au moins 2 médicaments antipsychotiques de deux classes chimiques différentes pendant au moins 4 à 6 semaines chacun à des doses ≥ 400 mg équivalents de chlorpromazine ou 4 mg/jour de rispéridone, ET
   2. Aucune période de bon fonctionnement au cours des 2 années précédentes ; OU,
   3. Psychopathologie modérée à sévère (score total PANSS égal ou supérieur à 70) : comprenant des symptômes psychotiques persistants, des symptômes d'humeur récurrents, des tentatives de suicide répétées ou des idées suicidaires, un comportement agressif incontrôlé, des symptômes positifs ou négatifs modérés à sévères ou une déficience cognitive modérée à sévère
6. Le sujet a reçu de la clozapine pendant au moins 6 mois avec une plage de doses de 200 à 900 mg/jour. La dose doit être restée inchangée pendant au moins 3 mois avant le dépistage et ne devrait pas changer au cours de l'étude
7. Le sujet est ambulatoire et a toujours été symptomatique sans fluctuation significative selon l'investigateur, sans hospitalisation pour aggravation de la schizophrénie dans les 3 mois suivant le dépistage. Si le sujet est hospitalisé pendant l'étude pour aggravation des symptômes de la schizophrénie, le sujet sera retiré de l'étude
8. Le sujet a un score total PANSS minimum de 70 lors des visites de dépistage et de référence (visites 1 et 2)
9. Sans anomalies cliniquement significatives dans l'examen physique, l'examen neurologique et les évaluations de laboratoire (urine/sang de routine, tests biochimiques et ECG) qui excluraient le sujet de l'étude de l'avis de l'investigateur. Pour ALT et AST, cliniquement significatif est défini comme supérieur à deux fois et demie la limite supérieure de la normale
10. Indice de Masse Corporelle (IMC) entre 17 et 38 inclus
11. Le sujet a un test de dépistage de drogues illicites dans l'urine de routine négatif (y compris l'héroïne, les amphétamines (y compris la MDMA/ecstasy), la cocaïne, le cannabis ou le PCP)
12. Le sujet a un soignant ou une autre personne responsable identifiée (par exemple, un membre de la famille, un travailleur social, un travailleur social ou une infirmière) tel que déterminé par l'enquêteur et conformément aux réglementations locales. Le soignant identifié doit être considéré comme fiable par l'investigateur et conformément aux réglementations locales en fournissant un soutien au sujet pour aider à garantir le respect du traitement de l'étude, des visites d'étude et des procédures de protocole qui, de préférence, est également en mesure de fournir des informations utiles pour compléter les échelles d'évaluation de l'étude.
13. Le sujet ne doit pas être un danger pour lui-même ou pour les autres selon le jugement de l'enquêteur

Critère d'exclusion:

1. Répond aux critères du DSM-V lors du dépistage de la déficience intellectuelle, du trouble dissociatif, du trouble bipolaire, du trouble dépressif majeur, du trouble schizo-affectif, du trouble schizophréniforme, du trouble autistique, du trouble psychotique primaire induit par une substance, de la démence ou de tout autre trouble mental comorbide qui, de l'avis de l'investigateur peut interférer avec la conduite de l'étude et l'interprétation des résultats
2. Initiation ou changement de dose de lithium, d'antidépresseur ou d'autres stabilisateurs de l'humeur dans les 16 semaines précédant le dépistage
3. Initiation ou changement de dose de benzodiazépines ou de somnifères, ou de tout autre médicament psychotrope en raison de l'aggravation des symptômes de la schizophrénie ou des effets secondaires des médicaments dans les quatre (4) semaines précédant le dépistage
4. Le sujet a déjà reçu du NaBen®
5. Antécédents d'épilepsie, de traumatisme crânien majeur ou de toute maladie neurologique autre que le syndrome de Tourette qui pourrait altérer la cognition ou le fonctionnement psychiatrique du sujet selon le jugement de l'investigateur
6. Antécédents de réaction allergique au benzoate de sodium
7. Maladies médicales graves telles que l'insuffisance rénale terminale, l'insuffisance hépatique ou l'insuffisance cardiaque qui, de l'avis de l'investigateur, peuvent interférer avec la conduite de l'étude
8. Tout trouble gastro-intestinal important qui, de l'avis de l'investigateur, altère de manière marquée l'absorption, le métabolisme ou l'élimination du benzoate de sodium
9. Tout trouble du mouvement avec un score total supérieur à 6 sur l'échelle SAS ou supérieur à 2 sur l'un des éléments de l'échelle AIMS
10. Toxicomanie actuelle ou antécédents de satisfaction des critères de toxicomanie modérée ou grave (y compris l'alcool, mais à l'exclusion de la nicotine et de la caféine) au cours des six (6) derniers mois précédant le dépistage
11. Sujets féminins qui sont enceintes (tel que confirmé par un test de grossesse sérique effectué lors de la visite de dépistage) ou qui allaitent
12. Antécédents de cancer non en rémission depuis les trois (3) dernières années sauf pour le carcinome basocellulaire et le carcinome épidermoïde
13. Participation à un essai clinique dans les 3 mois précédant le dépistage ou à plus de deux essais cliniques dans les 12 mois
14. Thérapie électroconvulsive (ECT) dans les 6 mois précédant le dépistage
15. Le sujet a commencé un nouveau traitement non médicamenteux pour la schizophrénie ou une autre affection psychiatrique au cours des 3 derniers mois précédant le dépistage (par ex. psychothérapie individuelle, thérapie cognitivo-comportementale ou thérapie de réadaptation)
16. La dose ou le régime de médicaments anti-EPS du sujet a changé dans les 2 semaines précédant le dépistage
17. Le score total PANSS du sujet a diminué de plus de 20 % en utilisant les évaluations du score PANSS lors de la visite 1 et de la visite 2