Adaptivní fáze II/III, dvoudílná, dvojitě zaslepená, randomizovaná, placebem kontrolovaná, vyhledávající dávka, multicentrická studie bezpečnosti a účinnosti NaBen® jako doplňkové terapie s klozapinem pro reziduální příznaky refrakterní schizofrenie u dospělých

Kritéria pro zařazení:

1. Mužské nebo ženské subjekty ve věku od 18 do 55 let včetně
2. Subjekt je schopen poskytnout informovaný souhlas a je ochoten podepsat ICF před screeningem studie a souhlasí s tím, že bude dodržovat požadavky protokolu studie, nebo má subjekt legálně oprávněného zástupce (LAR), který může poskytnout souhlas se zařazením do studie
3. Pokud je žena a není neplodná (definováno níže), musí subjekt po dobu trvání studie souhlasit s používáním jedné z následujících forem antikoncepce 1) systémová hormonální léčba 2) nitroděložní tělísko (IUD), které bylo implantováno nejméně 2 měsíce před na screening nebo 3) „dvoubariérovou“ antikoncepci (kondom, bránice a spermicid jsou oba považovány za bariéru). Ženy jsou považovány za neplodné, pokud jsou buď a) chirurgicky sterilní, nebo b) měly spontánní amenoreu alespoň poslední 2 roky a alespoň 2 roky po nástupu amenorey, aniž by dostávaly hormonální substituční terapii a měly folikuly stimulující Hladina hormonu (FSH) vyšší než 40 mIU/ml a hladina estradiolu nižší než 30 pg/ml
4. Subjekt má lékařem potvrzenou diagnózu schizofrenie DSM-V za poslední 2 roky na základě zaznamenané historie subjektu a potvrzenou psychiatrickým hodnocením a mezinárodním neuropsychiatrickým rozhovorem MINI pro schizofrenii a psychotické poruchy, verze 7.0 (MINI, verze 7.0)

5. Subjekty by měly mít refrakterní schizofrenii, jak je definována níže (měly by splňovat alespoň dvě: buď a a b; nebo a a c; nebo a a b a c):

   1. předchozí absence odpovědi na alespoň 2 antipsychotika dvou různých chemických tříd po dobu alespoň 4–6 týdnů, každé v dávkách ≥ 400 mg ekvivalentů chlorpromazinu nebo 4 mg/den risperidonu, A
   2. Žádné období dobrého fungování v předchozích 2 letech; NEBO,
   3. Středně těžká až těžká psychopatologie (celkové skóre PANSS rovné nebo vyšší než 70): včetně přetrvávajících psychotických symptomů, opakujících se symptomů nálady, opakovaných pokusů o sebevraždu nebo sebevražedných myšlenek, nekontrolovaného agresivního chování, středně těžkých až těžkých pozitivních nebo negativních symptomů nebo středně těžkého kognitivního poškození
6. Subjekt dostával clozapin po dobu minimálně 6 měsíců v rozmezí dávek 200-900 mg/den. Dávka by měla zůstat nezměněna po dobu alespoň 3 měsíců před screeningem a neměla by se očekávat, že by se během studie změnila
7. Subjekt je ambulantní a je konzistentně symptomatický bez významného kolísání podle zkoušejícího, bez hospitalizace pro zhoršení schizofrenie do 3 měsíců od screeningu. Pokud je subjekt během studie hospitalizován pro zhoršení symptomů schizofrenie, subjekt bude ze studie vyřazen.
8. Subjekt má minimální celkové skóre PANSS 70 při screeningových a základních návštěvách (návštěvy 1 a 2)
9. Bez klinicky významných abnormalit ve fyzikálním vyšetření, neurologickém vyšetření a laboratorních hodnoceních (rutina moči/krve, biochemické testy a EKG), které by podle názoru zkoušejícího vyloučily subjekt ze studie. Pro ALT a AST jsou klinicky významné hodnoty nad dvaapůlnásobkem horní hranice normy
10. Index tělesné hmotnosti (BMI) mezi 17 a 38 včetně
11. Subjekt má negativní rutinní screeningový test na nelegální drogy v moči (včetně heroinu, amfetaminů (včetně MDMA/extáze), kokainu, konopí nebo PCP)
12. Subjekt má pečovatele nebo nějakou jinou identifikovanou odpovědnou osobu (např. člena rodiny, sociálního pracovníka, pracovníka s případem nebo zdravotní sestru), jak určí zkoušející a podle místních předpisů. Identifikovaného pečovatele by měl zkoušející považovat za spolehlivého a v souladu s místními předpisy při poskytování podpory subjektu, který pomáhá zajistit dodržování studijní léčby, studijních návštěv a protokolárních postupů, který je pokud možno také schopen poskytnout informace užitečné pro vyplnění škál hodnocení studie.
13. Subjekt nesmí být nebezpečný pro sebe ani pro ostatní podle úsudku vyšetřovatele

Kritéria vyloučení:

1. Splňuje kritéria DSM-V při Screeningu pro mentální postižení, disociativní poruchu, bipolární poruchu, velkou depresivní poruchu, schizoafektivní poruchu, schizofreniformní poruchu, autistickou poruchu, primární psychotickou poruchu vyvolanou psychotickými látkami, demenci nebo jakékoli jiné komorbidní duševní poruchy, které podle názoru zkoušejícího může zasahovat do provádění studie a interpretace výsledků
2. Zahájení nebo změna dávky lithia, antidepresiv nebo jiných stabilizátorů nálady během 16 týdnů před screeningem
3. Zahájení nebo změna dávky benzodiazepinů nebo léků na spaní nebo jakýchkoli jiných psychotropních léků kvůli zhoršení příznaků schizofrenie nebo vedlejších účinků léků během čtyř (4) týdnů před screeningem
4. Subjekt již dříve dostával NaBen®
5. Anamnéza epilepsie, velkého úrazu hlavy nebo jakéhokoli neurologického onemocnění kromě Tourettova syndromu, které by mohlo podle úsudku vyšetřovatele zhoršit kognici nebo psychiatrické funkce subjektu
6. Anamnéza alergické reakce na benzoát sodný
7. Závažná zdravotní onemocnění, jako je konečné stádium onemocnění ledvin, selhání jater nebo srdeční selhání, které podle názoru zkoušejícího mohou narušovat provádění studie
8. Jakékoli významné gastrointestinální poruchy, které podle názoru zkoušejícího výrazně mění absorpci, metabolismus nebo eliminaci benzoátu sodného
9. Jakékoli poruchy pohybu s celkovým skóre vyšším než 6 na stupnici SAS nebo více než 2 na kterékoli položce na stupnici AIMS
10. Současné zneužívání návykových látek nebo historie splnění kritérií pro středně těžké nebo těžké zneužívání návykových látek (včetně alkoholu, ale s výjimkou nikotinu a kofeinu) v posledních šesti (6) měsících před screeningem
11. Ženy, které jsou těhotné (jak bylo potvrzeno těhotenským testem v séru provedeným při screeningové návštěvě) nebo kojící
12. Anamnéza rakoviny, která není v remisi za poslední tři (3) roky s výjimkou bazaliomu a spinocelulárního karcinomu
13. Účast na klinickém hodnocení během 3 měsíců před Screeningem nebo více než dvou klinických hodnoceních během 12 měsíců
14. Elektrokonvulzivní terapie (ECT) do 6 měsíců před screeningem
15. Subjekt zahájil novou nemedikamentózní léčbu schizofrenie nebo jiného psychiatrického stavu během posledních 3 měsíců před screeningem (např. individuální psychoterapie, kognitivně behaviorální terapie nebo rehabilitační terapie)
16. Dávka nebo režim léčby anti-EPS u subjektu se změnily během 2 týdnů před screeningem
17. Celkové skóre PANSS subjektu se snížilo o více než 20 procent pomocí hodnocení skóre PANSS při návštěvě 1 a návštěvě 2