Een adaptieve fase II/III, tweedelig, dubbelblind, gerandomiseerd, placebogecontroleerd, dosisbepalend, multicenter onderzoek naar de veiligheid en werkzaamheid van NaBen®, als aanvullende therapie met clozapine, voor resterende symptomen van refractaire schizofrenie bij volwassenen

Inclusiecriteria:

1. Mannelijke of vrouwelijke proefpersonen die tussen de 18 en 55 jaar oud zijn
2. Proefpersoon is in staat om geïnformeerde toestemming te geven en is bereid om de ICF voorafgaand aan de studie te ondertekenen Screening en stemt ermee in te voldoen aan de vereisten van het onderzoeksprotocol, of de proefpersoon heeft een wettelijk geautoriseerde vertegenwoordiger (LAR) die toestemming kan geven voor deelname aan de studie
3. Indien vrouwelijk en niet onvruchtbaar (hieronder gedefinieerd), moet de proefpersoon ermee instemmen voor de duur van het onderzoek een van de volgende vormen van anticonceptie te gebruiken: 1) systemische hormonale behandeling 2) een intra-uterien apparaat (IUD) dat ten minste 2 maanden eerder is geïmplanteerd tot screening of 3) "dubbele barrière" anticonceptie (condoom, pessarium en zaaddodend middel worden elk als een barrière beschouwd). Vrouwtjes worden als onvruchtbaar beschouwd als ze a) chirurgisch steriel zijn of b) spontane amenorroe hebben gehad gedurende ten minste de laatste 2 jaar en ten minste 2 jaar na het begin van de amenorroe, terwijl ze geen hormoonvervangingstherapie kregen en een follikelstimulerend Hormoonspiegel (FSH) hoger dan 40 mIE/ml en een oestradiolspiegel lager dan 30 pg/ml
4. De patiënt heeft een door een arts bevestigde DSM-V-diagnose van schizofrenie gedurende de afgelopen 2 jaar op basis van de geregistreerde geschiedenis van de patiënt en bevestigd door psychiatrische evaluatie en MINI International Neuropsychiatric Interview for Schizophrenia and Psychotic Disorders, versie 7.0 (MINI, versie 7.0)

5. De proefpersonen moeten refractaire schizofrenie hebben zoals hieronder gedefinieerd (moeten voldoen aan ten minste twee: a en b; of a en c; of a en b en c):

   1. Eerdere non-respons op ten minste 2 antipsychotica van twee verschillende chemische klassen gedurende ten minste 4-6 weken elk bij doses ≥ 400 mg-equivalenten van chloorpromazine of 4 mg/dag risperidon, EN
   2. Geen periode van goed functioneren in voorgaande 2 jaar; OF,
   3. Matige tot ernstige psychopathologie (totale PANSS-score gelijk aan of hoger dan 70): waaronder aanhoudende psychotische symptomen, terugkerende stemmingssymptomen, herhaalde zelfmoordpogingen of zelfmoordgedachten, ongecontroleerd agressief gedrag, matige tot ernstige positieve of negatieve symptomen of matig-ernstige cognitieve stoornissen
6. De proefpersoon heeft minimaal 6 maanden clozapine gekregen met een dosisbereik van 200-900 mg/dag. De dosis moet gedurende ten minste 3 maanden voorafgaand aan de screening ongewijzigd zijn gebleven en zal naar verwachting niet veranderen tijdens het onderzoek
7. De proefpersoon is ambulant en heeft consistente symptomen zonder significante fluctuaties volgens de onderzoeker, zonder ziekenhuisopname wegens verergering van schizofrenie binnen 3 maanden na de screening. Als de proefpersoon tijdens het onderzoek in het ziekenhuis wordt opgenomen wegens verergering van schizofreniesymptomen, wordt de proefpersoon uit het onderzoek teruggetrokken
8. De proefpersoon heeft een minimale PANSS-totaalscore van 70 bij de screening- en basislijnbezoeken (bezoeken 1 en 2)
9. Zonder klinisch significante afwijkingen in lichamelijk onderzoek, neurologisch onderzoek en laboratoriumbeoordelingen (urine/bloedroutine, biochemische tests en ECG) die de proefpersoon naar de mening van de onderzoeker zouden uitsluiten van het onderzoek. Voor ALAT en ASAT wordt klinisch significant gedefinieerd als meer dan tweeënhalf keer de bovengrens van normaal
10. Body Mass Index (BMI) tussen 17 en 38 inclusief
11. Proefpersoon heeft een negatieve routinetest voor het screenen van illegale drugs in de urine (inclusief heroïne, amfetaminen (inclusief MDMA/ecstasy), cocaïne, cannabis of PCP)
12. De proefpersoon heeft een verzorger of een andere geïdentificeerde verantwoordelijke persoon (bijv. familielid, maatschappelijk werker, maatschappelijk werker of verpleegkundige) zoals bepaald door de onderzoeker en volgens de lokale regelgeving. De geïdentificeerde verzorger moet door de onderzoeker en volgens de lokale regelgeving als betrouwbaar worden beschouwd bij het verlenen van ondersteuning aan de proefpersoon om ervoor te zorgen dat de onderzoeksbehandeling, onderzoeksbezoeken en protocolprocedures worden nageleefd, die bij voorkeur ook in staat is om input te leveren die nuttig is voor het invullen van de beoordelingsschalen van de studie
13. De proefpersoon mag naar het oordeel van de onderzoeker geen gevaar voor zichzelf of anderen vormen

Uitsluitingscriteria:

1. Voldoet aan de DSM-V-criteria bij Screening op verstandelijke beperking, dissociatieve stoornis, bipolaire stoornis, depressieve stoornis, schizoaffectieve stoornis, schizofreniforme stoornis, autistische stoornis, primaire door middelen veroorzaakte psychotische stoornis, dementie of enige andere comorbide psychische stoornis die naar de mening van de onderzoeker kan het studiegedrag en de interpretatie van resultaten verstoren
2. Start of dosisverandering van lithium, antidepressiva of andere stemmingsstabilisatoren binnen 16 weken voorafgaand aan de screening
3. Start of dosisverandering van benzodiazepines of slaapmedicatie, of andere psychotrope medicatie als gevolg van verergering van schizofreniesymptomen of medicatie-bijwerkingen binnen vier (4) weken voorafgaand aan de screening
4. De proefpersoon heeft eerder NaBen® ontvangen
5. Voorgeschiedenis van epilepsie, groot hoofdtrauma of een andere neurologische aandoening dan het syndroom van Gilles de la Tourette die de cognitie of het psychiatrisch functioneren van de proefpersoon zou kunnen aantasten volgens het oordeel van de onderzoeker
6. Geschiedenis van allergische reactie op natriumbenzoaat
7. Ernstige medische aandoeningen zoals nierziekte in het eindstadium, leverfalen of hartfalen die, naar de mening van de onderzoeker, de uitvoering van het onderzoek kunnen verstoren
8. Alle significante gastro-intestinale stoornissen die, naar de mening van de onderzoeker, de absorptie, het metabolisme of de eliminatie van natriumbenzoaat aanzienlijk veranderen
9. Elke bewegingsstoornis met een totaalscore hoger dan 6 op de SAS-schaal, of meer dan 2 op een item van de AIMS-schaal
10. Huidig ​​middelenmisbruik, of geschiedenis van het voldoen aan criteria voor matig of ernstig middelenmisbruik (inclusief alcohol, maar exclusief nicotine en cafeïne) in de afgelopen zes (6) maanden voorafgaand aan de screening
11. Vrouwelijke proefpersonen die zwanger zijn (zoals bevestigd door een serumzwangerschapstest uitgevoerd tijdens het screeningsbezoek) of borstvoeding geven
12. Voorgeschiedenis van kanker die de laatste drie (3) jaar niet in remissie is, behalve basaalcelcarcinoom en plaveiselcelcarcinoom
13. Deelname aan een klinische studie binnen 3 maanden voorafgaand aan de screening of meer dan twee klinische studies binnen 12 maanden
14. Elektroconvulsietherapie (ECT) binnen 6 maanden voorafgaand aan de screening
15. De proefpersoon is binnen de laatste 3 maanden voorafgaand aan de screening begonnen met een nieuwe niet-medicamenteuze behandeling voor schizofrenie of een andere psychiatrische aandoening (bijv. individuele psychotherapie, cognitieve gedragstherapie of revalidatietherapie)
16. De dosis of het regime van de anti-EPS-medicatie van de proefpersoon is veranderd binnen 2 weken voorafgaand aan de screening
17. De PANSS-totaalscore van de proefpersoon is met meer dan 20 procent afgenomen met behulp van PANSS-score-evaluaties bij Bezoek 1 en Bezoek 2