En adaptiv fas II/III, tvådelad, dubbelblind, randomiserad, placebokontrollerad, dosfinnande, multicenterstudie av säkerheten och effekten av NaBen®, som en tilläggsterapi med Clozapin, för kvarstående symtom av refraktär schizofreni hos vuxna

Inklusionskriterier:

1. Manliga eller kvinnliga försökspersoner som är mellan 18 och 55 år inklusive
2. Försökspersonen kan ge informerat samtycke och är villig att underteckna ICF före studiescreening och samtycker till att följa studieprotokollets krav, eller så har försökspersonen en juridiskt auktoriserad representant (LAR) som kan ge sitt samtycke till att bli registrerad i studien
3. Om kvinnan och inte är infertil (definierad nedan), måste försökspersonen under hela studiens varaktighet samtycka till att använda en av följande former av preventivmedel 1) systemisk hormonbehandling 2) en intrauterin enhet (IUD) som implanterades minst 2 månader innan till screening eller 3) "dubbelbarriär" preventivmedel (kondom, diafragma och spermiedödande medel betraktas var och en som en barriär). Kvinnor anses vara infertila om de antingen är a) kirurgiskt sterila eller b) har haft spontan amenorré under minst de senaste 2 åren och minst 2 år efter uppkomsten av amenorré medan de inte fått hormonbehandling och haft en follikelstimulerande Hormonnivå (FSH) högre än 40 mIU/ml och en östradiolnivå mindre än 30 pg/ml
4. Försökspersonen har en läkare bekräftad DSM-V-diagnos av schizofreni under de senaste 2 åren baserat på försökspersonens registrerade historia och bekräftad genom psykiatrisk utvärdering och MINI International Neuropsychiatric Interview For Schizophrenia and Psychotic Disorders, version 7.0 (MINI, Version 7.0)

5. Försökspersonerna bör ha refraktär schizofreni enligt definitionen nedan (bör uppfylla minst två: antingen a och b; eller a och c; eller a och b och c):

   1. Tidigare utebliven respons på minst 2 antipsykotiska läkemedel av två olika kemiska klasser under minst 4-6 veckor vardera vid doser ≥ 400 mg ekvivalenter av klorpromazin eller 4 mg/dag risperidon, OCH
   2. Ingen period av bra fungerande de senaste 2 åren; ELLER,
   3. Måttlig till svår psykopatologi (total PANSS-poäng lika med eller mer än 70): inklusive ihållande psykotiska symtom, återkommande humörsymtom, upprepade självmordsförsök eller självmordstankar, okontrollerat aggressivt beteende, måttliga till svåra positiva eller negativa symtom eller måttlig till svår kognitiv funktionsnedsättning
6. Patienten har fått klozapin i minst 6 månader med dosintervallet 200-900 mg/dag. Dosen bör ha varit oförändrad i minst 3 månader före screening och inte förväntas förändras under studien
7. Försökspersonen är poliklinisk och har varit konsekvent symtomatisk utan signifikanta fluktuationer enligt utredaren, utan sjukhusvård för försämring av schizofreni inom 3 månader efter screeningen. Om patienten är inlagd på sjukhus under studien på grund av förvärrade schizofrenisymptom kommer patienten att dras tillbaka från studien
8. Ämnet har minst PANSS totalpoäng på 70 vid screening- och baslinjebesöken (besök 1 och 2)
9. Utan kliniskt signifikanta avvikelser i fysisk undersökning, neurologisk undersökning och laboratoriebedömningar (urin/blodrutin, biokemiska tester och EKG) som skulle utesluta försökspersonen från studien enligt utredarens uppfattning. För ALAT och ASAT definieras kliniskt signifikant som över två och en halv gånger den övre normalgränsen
10. Body Mass Index (BMI) mellan 17 och 38 inklusive
11. Försökspersonen har ett negativt rutintest för screening av illegala droger för urin (inklusive heroin, amfetamin (inklusive MDMA/ecstasy), kokain, cannabis eller PCP)
12. Försökspersonen har en vårdgivare eller någon annan identifierad ansvarig person (t.ex. familjemedlem, socialarbetare, handläggare eller sjuksköterska) enligt beslut av utredaren och enligt lokala bestämmelser. Den identifierade vårdgivaren bör betraktas som tillförlitlig av utredaren och i enlighet med lokala bestämmelser när det gäller att ge stöd till försökspersonen för att säkerställa överensstämmelse med studiebehandling, studiebesök och protokollprocedurer som helst också kan ge input till hjälp för att fylla i studiens betygsskalor
13. Ämnet får inte vara till fara för sig själva eller andra enligt utredarens bedömning

Exklusions kriterier:

1. Uppfyller DSM-V-kriterierna vid Screening för intellektuell funktionsnedsättning, dissociativ störning, bipolär sjukdom, egentlig depression, schizoaffektiv störning, schizofreniform störning, autistisk störning, primär substansinducerad psykotisk störning, demens eller någon annan komorbid psykisk störning som enligt åsikten av utredaren kan störa studiens uppförande och tolkning av resultat
2. Initiering eller dosändring av litium, antidepressiva eller andra humörstabilisatorer inom 16 veckor före screening
3. Initiering eller dosändring av bensodiazepiner eller sömnmediciner, eller andra psykotropa läkemedel på grund av förvärrade schizofrenisymptom eller läkemedelsbiverkningar inom fyra (4) veckor före screening
4. Ämnet har tidigare fått NaBen®
5. Historik med epilepsi, allvarligt huvudtrauma eller någon annan neurologisk sjukdom än Tourettes syndrom som kan försämra patientens kognition eller psykiatriska funktion enligt utredarens bedömning
6. Historik med allergisk reaktion mot natriumbensoat
7. Allvarliga medicinska sjukdomar såsom njursjukdom i slutstadiet, leversvikt eller hjärtsvikt som, enligt utredarens uppfattning, kan störa genomförandet av studien
8. Alla betydande gastrointestinala störningar som, enligt utredarens åsikt, markant förändrar absorptionen, metabolismen eller elimineringen av natriumbensoat
9. Alla rörelsestörningar med ett totalpoäng högre än 6 på SAS-skalan, eller mer än 2 på något av AIMS-skalan
10. Aktuellt missbruk eller historia av att uppfylla kriterierna för måttligt eller allvarligt missbruk (inklusive alkohol, men exklusive nikotin och koffein) under de senaste sex (6) månaderna före screening
11. Kvinnliga försökspersoner som är gravida (som bekräftats av serumgraviditetstest utfört vid screeningbesök) eller ammar
12. Historik av cancer som inte har remission under de senaste tre (3) åren förutom basalcellscancer och skivepitelcancer
13. Deltagande i en klinisk prövning inom 3 månader före screening eller mer än två kliniska prövningar inom 12 månader
14. Elektrokonvulsiv terapi (ECT) inom 6 månader före screening
15. Försökspersonen påbörjade en ny icke-medicinsk behandling för schizofreni eller annat psykiatriskt tillstånd under de senaste 3 månaderna före screening (t.ex. individuell psykoterapi, kognitiv beteendeterapi eller rehabiliterande terapi)
16. Patientens anti-EPS-läkemedelsdos eller -regim har ändrats inom 2 veckor före screening
17. Försökspersonens PANSS-totalpoäng har minskat med mer än 20 procent med PANSS-poängutvärderingar vid besök 1 och besök 2