Um estudo adaptativo de Fase II/III, em duas partes, duplo-cego, randomizado, controlado por placebo, com determinação de dose, estudo multicêntrico da segurança e eficácia de NaBen®, como terapia complementar com clozapina, para sintomas residuais da Esquizofrenia Refratária em Adultos

Critério de inclusão:

1. Indivíduos do sexo masculino ou feminino com idade entre 18 e 55 anos, inclusive
2. O sujeito é capaz de fornecer consentimento informado e está disposto a assinar o ICF antes da Triagem do estudo e concorda em cumprir os requisitos do protocolo do estudo, ou o sujeito tem um Representante Legalmente Autorizado (LAR) que pode fornecer consentimento para ser inscrito no estudo
3. Se for do sexo feminino e não infértil (definido abaixo), o sujeito deve concordar durante o estudo em usar uma das seguintes formas de contracepção 1) tratamento hormonal sistêmico 2) um dispositivo intrauterino (DIU) que foi implantado pelo menos 2 meses antes à triagem ou 3) contracepção de "barreira dupla" (preservativo, diafragma e espermicida são considerados uma barreira). As mulheres são consideradas inférteis se forem a) cirurgicamente estéreis ou b) tiveram amenorréia espontânea por pelo menos 2 anos e pelo menos 2 anos após o início da amenorréia enquanto não receberam terapia de reposição hormonal e tiveram um folículo estimulante Nível de hormônio (FSH) maior que 40 mIU/mL e nível de estradiol menor que 30 pg/mL
4. O sujeito tem diagnóstico de esquizofrenia confirmado pelo médico DSM-V nos últimos 2 anos com base no histórico registrado do sujeito e confirmado por avaliação psiquiátrica e MINI International Neuropsychiatric Interview For Schizophrenia and Psychotic Disorders, versão 7.0 (MINI, versão 7.0)

5. Os sujeitos devem ter esquizofrenia refratária conforme definido abaixo (devem atender a pelo menos dois: a e b; ou a e c; ou a e b e c):

   1. Não resposta prévia a pelo menos 2 medicamentos antipsicóticos de duas classes químicas diferentes por pelo menos 4-6 semanas cada em doses ≥ 400 mg equivalentes de clorpromazina ou 4 mg/dia de risperidona, E
   2. Nenhum período de bom funcionamento nos últimos 2 anos; OU,
   3. Psicopatologia moderada a grave (pontuação total da PANSS igual ou superior a 70): incluindo sintomas psicóticos persistentes, sintomas de humor recorrentes, tentativas repetidas de suicídio ou ideação suicida, comportamento agressivo descontrolado, sintomas positivos ou negativos moderados a graves ou comprometimento cognitivo moderado a grave
6. O sujeito tem recebido clozapina por no mínimo 6 meses com a faixa de dose de 200-900 mg/dia. A dose deve ter permanecido inalterada por pelo menos 3 meses antes da triagem e não deve ser alterada durante o estudo
7. O sujeito é paciente ambulatorial e tem sido consistentemente sintomático sem flutuação significativa pelo Investigador, sem hospitalização por agravamento da esquizofrenia dentro de 3 meses da Triagem. Se o sujeito for hospitalizado durante o estudo por agravamento dos sintomas de esquizofrenia, o sujeito será retirado do estudo
8. O sujeito tem uma pontuação total mínima de PANSS de 70 nas visitas de triagem e linha de base (visitas 1 e 2)
9. Sem anormalidades clinicamente significativas no exame físico, exame neurológico e avaliações laboratoriais (rotina de urina/sangue, testes bioquímicos e ECG) que excluiriam o sujeito do estudo na opinião do Investigador. Para ALT e AST, clinicamente significativo é definido como acima de duas vezes e meia o limite superior do normal
10. Índice de Massa Corporal (IMC) entre 17 e 38 inclusive
11. O sujeito tem um teste de triagem de drogas ilícitas de urina de rotina negativo (incluindo heroína, anfetaminas (incluindo MDMA/ecstasy), cocaína, cannabis ou PCP)
12. O sujeito tem um cuidador ou outra pessoa responsável identificada (por exemplo, membro da família, assistente social, assistente social ou enfermeira), conforme determinado pelo Investigador e de acordo com os regulamentos locais. O cuidador identificado deve ser considerado confiável pelo investigador e de acordo com os regulamentos locais no fornecimento de suporte ao sujeito para ajudar a garantir a conformidade com o tratamento do estudo, visitas do estudo e procedimentos de protocolo que preferencialmente também é capaz de fornecer informações úteis para preencher as escalas de classificação do estudo
13. O sujeito não deve ser um perigo para si ou para os outros de acordo com o julgamento do Investigador

Critério de exclusão:

1. Atende aos critérios do DSM-V na triagem para deficiência intelectual, transtorno dissociativo, transtorno bipolar, transtorno depressivo maior, transtorno esquizoafetivo, transtorno esquizofreniforme, transtorno autista, transtorno psicótico primário induzido por substância, demência ou qualquer outro transtorno mental comórbido que, na opinião do Investigador pode interferir na condução do estudo e na interpretação dos resultados
2. Início ou mudança de dose de lítio, antidepressivo ou outros estabilizadores de humor dentro de 16 semanas antes da triagem
3. Início ou mudança de dose de benzodiazepínicos ou medicamentos para dormir, ou quaisquer outros medicamentos psicotrópicos devido ao agravamento dos sintomas de esquizofrenia ou efeitos colaterais de medicamentos dentro de quatro (4) semanas antes da triagem
4. O sujeito recebeu anteriormente NaBen®
5. Histórico de epilepsia, traumatismo craniano grave ou qualquer doença neurológica que não seja a síndrome de Tourette que possa prejudicar a cognição ou o funcionamento psiquiátrico do sujeito de acordo com o julgamento do Investigador
6. História de reação alérgica ao benzoato de sódio
7. Doenças médicas graves, como doença renal terminal, insuficiência hepática ou insuficiência cardíaca que, na opinião do investigador, podem interferir na condução do estudo
8. Quaisquer distúrbios gastrointestinais significativos que, na opinião do investigador, alterem acentuadamente a absorção, o metabolismo ou a eliminação do benzoato de sódio
9. Quaisquer distúrbios do movimento com pontuação total superior a 6 na escala SAS ou superior a 2 em qualquer item da escala AIMS
10. Abuso atual de substâncias ou histórico de atendimento aos critérios para abuso moderado ou grave de substâncias (incluindo álcool, mas excluindo nicotina e cafeína) nos últimos seis (6) meses antes da triagem
11. Indivíduos do sexo feminino que estão grávidas (conforme confirmado pelo teste de gravidez sérico realizado na visita de triagem) ou estão amamentando
12. História de câncer sem remissão nos últimos três (3) anos, exceto carcinoma basocelular e carcinoma espinocelular
13. Participação em um ensaio clínico dentro de 3 meses antes da triagem ou mais de dois ensaios clínicos dentro de 12 meses
14. Terapia eletroconvulsiva (ECT) dentro de 6 meses antes da triagem
15. O sujeito iniciou um novo tratamento não medicamentoso para esquizofrenia ou outra condição psiquiátrica nos últimos 3 meses antes da triagem (por exemplo, psicoterapia individual, terapia cognitivo-comportamental ou terapia de reabilitação)
16. A dose ou regime de medicamentos anti-EPS do sujeito mudou dentro de 2 semanas antes da triagem
17. A pontuação total do PANSS do sujeito diminuiu mais de 20% usando as avaliações de pontuação do PANSS na Visita 1 e na Visita 2