Un estudio adaptativo de fase II/III, de dos partes, doble ciego, aleatorizado, controlado con placebo, de búsqueda de dosis, multicéntrico de la seguridad y eficacia de NaBen®, como terapia adicional con clozapina, para síntomas residuales de la esquizofrenia refractaria en adultos

Criterios de inclusión:

1. Sujetos masculinos o femeninos que tengan entre 18 y 55 años de edad inclusive
2. El sujeto es capaz de dar su consentimiento informado y está dispuesto a firmar el ICF antes de la selección del estudio y acepta cumplir con los requisitos del protocolo del estudio, o el sujeto tiene un representante legalmente autorizado (LAR) que puede dar su consentimiento para participar en el estudio
3. Si es mujer y no es infértil (definido a continuación), el sujeto debe estar de acuerdo con la duración del estudio para usar una de las siguientes formas de anticoncepción 1) tratamiento hormonal sistémico 2) un dispositivo intrauterino (DIU) que se implantó al menos 2 meses antes a la detección o 3) anticoncepción de "doble barrera" (el condón, el diafragma y el espermicida se consideran una barrera). Se considera que las mujeres son infértiles si a) son estériles quirúrgicamente o b) han tenido amenorrea espontánea durante al menos los últimos 2 años y al menos 2 años después del inicio de la amenorrea mientras no recibían terapia de reemplazo hormonal y tenían un folículo estimulante. Nivel de hormona (FSH) superior a 40 mUI/mL y un nivel de estradiol inferior a 30 pg/mL
4. El sujeto tiene un diagnóstico de esquizofrenia DSM-V confirmado por un médico durante los últimos 2 años basado en el historial registrado del sujeto y confirmado por evaluación psiquiátrica y MINI Entrevista neuropsiquiátrica internacional para esquizofrenia y trastornos psicóticos, versión 7.0 (MINI, Versión 7.0)

5. Los sujetos deben tener esquizofrenia refractaria como se define a continuación (deben cumplir al menos dos: a y b; o a y c; o a y b y c):

   1. Falta de respuesta previa a al menos 2 medicamentos antipsicóticos de dos clases químicas diferentes durante al menos 4-6 semanas cada uno en dosis ≥ 400 mg equivalentes de clorpromazina o 4 mg/día de risperidona, Y
   2. Ningún período de buen funcionamiento en los 2 años anteriores; O,
   3. Psicopatología de moderada a grave (puntuación PANSS total igual o superior a 70): incluye síntomas psicóticos persistentes, síntomas del estado de ánimo recurrentes, intentos de suicidio repetidos o ideación suicida, comportamiento agresivo descontrolado, síntomas positivos o negativos de moderados a graves o deterioro cognitivo moderado a grave
6. El sujeto ha estado recibiendo clozapina durante un mínimo de 6 meses con un rango de dosis de 200-900 mg/día. La dosis debe haber permanecido sin cambios durante al menos 3 meses antes de la selección y no se espera que cambie durante el estudio.
7. El sujeto es un paciente ambulatorio y ha estado consistentemente sintomático sin fluctuaciones significativas según el investigador, sin hospitalización por empeoramiento de la esquizofrenia dentro de los 3 meses posteriores a la selección. Si el sujeto es hospitalizado durante el estudio por empeoramiento de los síntomas de esquizofrenia, el sujeto será retirado del estudio.
8. El sujeto tiene una puntuación total mínima de PANSS de 70 en las visitas de selección y de referencia (visitas 1 y 2)
9. Sin anormalidades clínicamente significativas en el examen físico, examen neurológico y evaluaciones de laboratorio (rutina de orina/sangre, pruebas bioquímicas y ECG) que excluirían al sujeto del estudio en opinión del Investigador. Para ALT y AST, clínicamente significativo se define por encima de dos veces y media el límite superior de lo normal
10. Índice de Masa Corporal (IMC) entre 17 y 38 inclusive
11. El sujeto tiene una prueba de detección de drogas ilícitas en orina de rutina negativa (incluyendo heroína, anfetaminas (incluyendo MDMA/éxtasis), cocaína, cannabis o PCP)
12. El sujeto tiene un cuidador u otra persona responsable identificada (p. ej., un miembro de la familia, un trabajador social, un asistente social o una enfermera) según lo determine el investigador y las reglamentaciones locales. El cuidador identificado debe ser considerado confiable por el investigador y de acuerdo con las reglamentaciones locales en la prestación de apoyo al sujeto para ayudar a garantizar el cumplimiento del tratamiento del estudio, las visitas del estudio y los procedimientos del protocolo y, preferiblemente, también puede proporcionar información útil para completar las escalas de calificación del estudio.
13. El sujeto no debe ser un peligro para sí mismo o para los demás según el criterio del investigador.

Criterio de exclusión:

1. Cumple con los criterios del DSM-V en Detección de discapacidad intelectual, trastorno disociativo, trastorno bipolar, trastorno depresivo mayor, trastorno esquizoafectivo, trastorno esquizofreniforme, trastorno autista, trastorno psicótico primario inducido por sustancias, demencia o cualquier otro trastorno mental comórbido que, en la opinión del investigador puede interferir con la realización del estudio y la interpretación de los resultados
2. Inicio o cambio de dosis de litio, antidepresivos u otros estabilizadores del estado de ánimo dentro de las 16 semanas anteriores a la selección
3. Inicio o cambio de dosis de benzodiazepinas o medicamentos para dormir, o cualquier otro medicamento psicotrópico debido al empeoramiento de los síntomas de esquizofrenia o efectos secundarios del medicamento dentro de las cuatro (4) semanas anteriores a la Selección
4. El sujeto ha recibido previamente NaBen®
5. Antecedentes de epilepsia, traumatismo craneoencefálico importante o cualquier enfermedad neurológica distinta del síndrome de Tourette que pueda afectar la cognición o el funcionamiento psiquiátrico del sujeto según el criterio del investigador.
6. Antecedentes de reacción alérgica al benzoato de sodio.
7. Enfermedades médicas graves, como enfermedad renal en etapa terminal, insuficiencia hepática o insuficiencia cardíaca que, en opinión del investigador, pueden interferir con la realización del estudio.
8. Cualquier trastorno gastrointestinal importante que, a juicio del investigador, altere notablemente la absorción, el metabolismo o la eliminación del benzoato de sodio.
9. Cualquier trastorno del movimiento con una puntuación total superior a 6 en la escala SAS, o superior a 2 en cualquiera de los ítems de la escala AIMS
10. Abuso actual de sustancias o antecedentes de cumplimiento de los criterios de abuso moderado o grave de sustancias (incluido el alcohol, pero sin incluir la nicotina y la cafeína) en los últimos seis (6) meses antes de la Evaluación
11. Sujetos femeninos que están embarazadas (según lo confirmado por la prueba de embarazo en suero realizada en la visita de selección) o están amamantando
12. Antecedentes de cáncer que no ha estado en remisión durante los últimos tres (3) años, excepto carcinoma de células basales y carcinoma de células escamosas
13. Participación en un ensayo clínico dentro de los 3 meses anteriores a la Selección o más de dos ensayos clínicos dentro de los 12 meses
14. Terapia electroconvulsiva (TEC) dentro de los 6 meses anteriores a la selección
15. El sujeto comenzó un nuevo tratamiento sin medicación para la esquizofrenia u otra afección psiquiátrica en los últimos 3 meses antes de la selección (p. psicoterapia individual, terapia cognitiva conductual o terapia de rehabilitación)
16. La dosis o el régimen de medicamentos anti-EPS del sujeto ha cambiado en las 2 semanas anteriores a la selección
17. La puntuación total de la PANSS del sujeto ha disminuido más del 20 % utilizando las evaluaciones de la puntuación de la PANSS en la Visita 1 y la Visita 2