Адаптивная фаза II/III, состоящая из двух частей, двойное слепое, рандомизированное, плацебо-контролируемое, многоцентровое исследование безопасности и эффективности NaBen® в качестве дополнительной терапии клозапином при остаточных симптомах рефрактерной шизофрении у взрослых

Критерии включения:

1. Субъекты мужского или женского пола в возрасте от 18 до 55 лет включительно
2. Субъект способен дать информированное согласие и готов подписать МКФ до начала исследования. Скрининг и согласен соблюдать требования протокола исследования, или у субъекта есть уполномоченный законом представитель (LAR), который может дать согласие на включение в исследование.
3. Если женщина и не бесплодны (определено ниже), субъект должен согласиться на время исследования использовать одну из следующих форм контрацепции 1) системное гормональное лечение 2) внутриматочную спираль (ВМС), которая была имплантирована не менее чем за 2 месяца до к скринингу или 3) "двойной барьер" контрацепции (презерватив, диафрагма и спермицид каждый считается барьером). Женщины считаются бесплодными, если они либо а) хирургически бесплодны, либо б) имели спонтанную аменорею в течение по крайней мере 2 последних лет и по крайней мере 2 года после начала аменореи, не получая заместительной гормональной терапии, и имели фолликулостимулирующую терапию. Уровень гормонов (ФСГ) более 40 мМЕ/мл и уровень эстрадиола менее 30 пг/мл
4. Субъект имеет диагноз шизофрении, подтвержденный врачом DSM-V за последние 2 года на основании зарегистрированного анамнеза субъекта и подтвержденный психиатрической экспертизой и Международным нейропсихиатрическим интервью MINI по шизофрении и психотическим расстройствам, версия 7.0 (MINI, версия 7.0).

5. Субъекты должны иметь рефрактерную шизофрению, как определено ниже (должны соответствовать как минимум двум: либо a и b, либо a и c, либо a и b и c):

   1. Предшествующее отсутствие ответа на по крайней мере 2 антипсихотических препарата двух разных химических классов в течение по крайней мере 4-6 недель каждый в дозах ≥ 400 мг эквивалентов хлорпромазина или 4 мг/день рисперидона, И
   2. Отсутствие периода хорошего функционирования в предыдущие 2 года; ИЛИ,
   3. Психопатология от умеренной до тяжелой (общий балл PANSS равен или более 70): в том числе стойкие психотические симптомы, повторяющиеся симптомы настроения, повторные суицидальные попытки или суицидальные мысли, неконтролируемое агрессивное поведение, позитивные или негативные симптомы от умеренной до тяжелой или умеренно-тяжелые когнитивные нарушения.
6. Субъект получал клозапин не менее 6 месяцев в диапазоне доз 200-900 мг/сут. Доза должна оставаться неизменной в течение как минимум 3 месяцев до скрининга и не должна изменяться во время исследования.
7. Субъект находился на амбулаторном лечении, у него были постоянные симптомы без значительных колебаний, согласно исследователю, без госпитализации по поводу ухудшения шизофрении в течение 3 месяцев после скрининга. Если субъект будет госпитализирован во время исследования из-за ухудшения симптомов шизофрении, субъект будет исключен из исследования.
8. Субъект имеет минимальный общий балл PANSS 70 во время скрининга и исходных посещений (посещения 1 и 2).
9. Без клинически значимых отклонений при физикальном обследовании, неврологическом обследовании и лабораторных оценках (анализ мочи/крови, биохимические анализы и ЭКГ), которые, по мнению исследователя, исключили бы субъекта из исследования. Для АЛТ и АСТ клинически значимым считается превышение в два с половиной раза верхней границы нормы.
10. Индекс массы тела (ИМТ) от 17 до 38 включительно
11. Субъект имеет отрицательный рутинный анализ мочи на запрещенные наркотики (включая героин, амфетамины (включая МДМА/экстази), кокаин, каннабис или PCP)
12. У субъекта есть опекун или другое назначенное ответственное лицо (например, член семьи, социальный работник, социальный работник или медсестра), как определено исследователем и в соответствии с местным законодательством. Назначенное лицо, обеспечивающее уход, должно считаться исследователем надежным и в соответствии с местным законодательством в оказании поддержки субъекту, чтобы помочь обеспечить соблюдение исследуемого лечения, учебных посещений и протокольных процедур, которое предпочтительно также может внести вклад, полезный для заполнения шкал оценки исследования.
13. По мнению исследователя, субъект не должен представлять опасности для себя или других.

Критерий исключения:

1. Соответствует критериям DSM-V при скрининге умственной отсталости, диссоциативного расстройства, биполярного расстройства, большого депрессивного расстройства, шизоаффективного расстройства, шизофреноформного расстройства, аутистического расстройства, первичного психотического расстройства, вызванного употреблением психоактивных веществ, деменции или любых других сопутствующих психических расстройств, которые, по мнению исследователя может помешать проведению исследования и интерпретации результатов
2. Начало или изменение дозы лития, антидепрессантов или других стабилизаторов настроения в течение 16 недель до скрининга
3. Начало или изменение дозы бензодиазепинов или снотворных или любых других психотропных препаратов из-за ухудшения симптомов шизофрении или побочных эффектов лекарств в течение четырех (4) недель до скрининга.
4. Субъект ранее получал NaBen®
5. Эпилепсия в анамнезе, обширная черепно-мозговая травма или любое неврологическое заболевание, кроме синдрома Туретта, которое, по мнению исследователя, может ухудшить когнитивные или психиатрические функции субъекта.
6. Аллергическая реакция на бензоат натрия в анамнезе.
7. Серьезные медицинские заболевания, такие как терминальная стадия почечной недостаточности, печеночная недостаточность или сердечная недостаточность, которые, по мнению исследователя, могут помешать проведению исследования.
8. Любые значительные желудочно-кишечные расстройства, которые, по мнению исследователя, заметно изменяют всасывание, метаболизм или выведение бензоата натрия.
9. Любые двигательные расстройства с суммарным баллом выше 6 по шкале SAS или более 2 по любому из пунктов шкалы AIMS
10. Текущее злоупотребление психоактивными веществами или наличие в анамнезе критериев умеренного или тяжелого злоупотребления психоактивными веществами (включая алкоголь, но исключая никотин и кофеин) за последние шесть (6) месяцев до скрининга.
11. Субъекты женского пола, которые беременны (что подтверждается сывороточным тестом на беременность, выполненным во время скринингового визита) или кормят грудью
12. Рак в анамнезе без ремиссии в течение последних трех (3) лет, за исключением базально-клеточной карциномы и плоскоклеточной карциномы.
13. Участие в клиническом исследовании в течение 3 месяцев до скрининга или более двух клинических испытаний в течение 12 месяцев
14. Электросудорожная терапия (ЭСТ) в течение 6 месяцев до скрининга
15. Субъект начал новое немедикаментозное лечение шизофрении или другого психического состояния в течение последних 3 месяцев до скрининга (например, индивидуальная психотерапия, когнитивно-поведенческая терапия или реабилитационная терапия)
16. Доза или схема лечения анти-EPS субъекта изменилась в течение 2 недель до скрининга.
17. Общий балл субъекта по шкале PANSS снизился более чем на 20 процентов с использованием оценки баллов PANSS при посещении 1 и посещении 2.