Eine adaptive, zweiteilige, doppelblinde, randomisierte, placebokontrollierte, multizentrische Phase-II/III-Studie zur Dosisfindung zur Sicherheit und Wirksamkeit von NaBen® als Add-on-Therapie mit Clozapin für Restsymptome der refraktären Schizophrenie bei Erwachsenen

Einschlusskriterien:

1. Männliche oder weibliche Probanden im Alter zwischen 18 und 55 Jahren einschließlich
2. Der Proband ist in der Lage, eine informierte Einwilligung zu erteilen und ist bereit, die ICF vor dem Screening der Studie zu unterzeichnen, und stimmt zu, die Anforderungen des Studienprotokolls einzuhalten, oder der Proband hat einen gesetzlich bevollmächtigten Vertreter (LAR), der seine Zustimmung zur Einschreibung in die Studie erteilen kann
3. Wenn sie weiblich und nicht unfruchtbar ist (wie unten definiert), muss die Testperson für die Dauer der Studie zustimmen, eine der folgenden Formen der Empfängnisverhütung zu verwenden: 1) systemische Hormonbehandlung 2) ein Intrauterinpessar (IUP), das mindestens 2 Monate zuvor implantiert wurde zum Screening oder 3) „Doppelbarrieren“-Verhütung (Kondom, Diaphragma und Spermizid gelten jeweils als Barriere). Frauen gelten als unfruchtbar, wenn sie entweder a) chirurgisch steril sind oder b) eine spontane Amenorrhoe für mindestens die letzten 2 Jahre und mindestens 2 Jahre nach dem Einsetzen der Amenorrhoe hatten, ohne eine Hormonersatztherapie zu erhalten, und eine Follikelstimulation hatten Hormonspiegel (FSH) von mehr als 40 mIU/ml und ein Östradiolspiegel von weniger als 30 pg/ml
4. Das Subjekt hat die DSM-V-Diagnose von Schizophrenie für die letzten 2 Jahre basierend auf der aufgezeichneten Geschichte des Subjekts und bestätigt durch psychiatrische Untersuchung und MINI International Neuropsychiatric Interview For Schizophrenia and Psychotic Disorders, Version 7.0 (MINI, Version 7.0) von einem Arzt bestätigt.

5. Die Probanden sollten eine refraktäre Schizophrenie wie unten definiert haben (sollten mindestens zwei erfüllen: entweder a und b; oder a und c; oder a und b und c):

   1. Vorheriges Nichtansprechen auf mindestens 2 Antipsychotika aus zwei verschiedenen chemischen Klassen für jeweils mindestens 4-6 Wochen in Dosen von ≥ 400 mg Chlorpromazin-Äquivalenten oder 4 mg/Tag Risperidon, UND
   2. Keine Periode guter Funktionsfähigkeit in den letzten 2 Jahren; ODER,
   3. Mittelschwere bis schwere Psychopathologie (gesamter PANSS-Score gleich oder mehr als 70): einschließlich anhaltender psychotischer Symptome, wiederkehrender Stimmungssymptome, wiederholter Suizidversuche oder Suizidgedanken, unkontrolliertes aggressives Verhalten, mittelschwere bis schwere positive oder negative Symptome oder mittelschwere kognitive Beeinträchtigung
6. Der Proband erhält seit mindestens 6 Monaten Clozapin mit einem Dosisbereich von 200–900 mg/Tag. Die Dosis sollte mindestens 3 Monate vor dem Screening unverändert geblieben sein und es ist nicht zu erwarten, dass sie sich während der Studie ändert
7. Das Subjekt ist ambulant und war laut Prüfarzt durchgehend symptomatisch ohne signifikante Schwankungen, ohne Krankenhauseinweisung wegen Verschlechterung der Schizophrenie innerhalb von 3 Monaten nach dem Screening. Wenn der Proband während der Studie wegen Verschlechterung der Schizophrenie-Symptome ins Krankenhaus eingeliefert wird, wird der Proband aus der Studie genommen
8. Der Proband hat bei den Screening- und Baseline-Besuchen (Besuche 1 und 2) eine PANSS-Gesamtpunktzahl von mindestens 70
9. Ohne klinisch signifikante Anomalien bei körperlicher Untersuchung, neurologischer Untersuchung und Laboruntersuchungen (Urin-/Blut-Routine, biochemische Tests und EKG), die das Subjekt nach Ansicht des Prüfarztes von der Studie ausschließen würden. Für ALT und AST ist klinisch signifikant definiert als über dem Zweieinhalbfachen der oberen Normgrenze
10. Body-Mass-Index (BMI) zwischen 17 und 38 einschließlich
11. Das Subjekt hat einen negativen Routine-Urin-Screening-Test für illegale Drogen (einschließlich Heroin, Amphetamine (einschließlich MDMA/Ecstasy), Kokain, Cannabis oder PCP)
12. Der Proband hat eine Pflegekraft oder eine andere identifizierte verantwortliche Person (z. B. Familienmitglied, Sozialarbeiter, Sachbearbeiter oder Krankenschwester), wie vom Ermittler und gemäß den örtlichen Vorschriften festgelegt. Die identifizierte Pflegekraft sollte vom Prüfarzt als zuverlässig und gemäß den örtlichen Vorschriften bei der Unterstützung des Probanden angesehen werden, um die Einhaltung der Studienbehandlung, der Studienbesuche und der Protokollverfahren sicherzustellen, die vorzugsweise auch in der Lage ist, hilfreiche Beiträge zum Ausfüllen der Studienbewertungsskalen zu leisten
13. Das Subjekt darf nach Einschätzung des Ermittlers keine Gefahr für sich selbst oder andere darstellen

Ausschlusskriterien:

1. Erfüllt die DSM-V-Kriterien beim Screening auf geistige Behinderung, dissoziative Störung, bipolare Störung, schwere depressive Störung, schizoaffektive Störung, schizophreniforme Störung, autistische Störung, primäre substanzinduzierte psychotische Störung, Demenz oder andere komorbide psychische Störungen, die nach Meinung des Patienten vorliegen des Prüfarztes kann die Durchführung der Studie und die Interpretation der Ergebnisse beeinträchtigen
2. Beginn oder Dosisänderung von Lithium, Antidepressiva oder anderen Stimmungsstabilisatoren innerhalb von 16 Wochen vor dem Screening
3. Einleitung oder Dosisänderung von Benzodiazepinen oder Schlafmitteln oder anderen Psychopharmaka aufgrund einer Verschlechterung der Schizophrenie-Symptome oder Nebenwirkungen von Medikamenten innerhalb von vier (4) Wochen vor dem Screening
4. Der Proband hat zuvor NaBen® erhalten
5. Vorgeschichte von Epilepsie, schwerem Kopftrauma oder einer anderen neurologischen Erkrankung als dem Tourette-Syndrom, die die Wahrnehmung oder psychiatrische Funktion des Probanden nach Einschätzung des Ermittlers beeinträchtigen könnte
6. Vorgeschichte einer allergischen Reaktion auf Natriumbenzoat
7. Schwere medizinische Erkrankungen wie Nierenerkrankungen im Endstadium, Leberversagen oder Herzinsuffizienz, die nach Ansicht des Prüfarztes die Durchführung der Studie beeinträchtigen können
8. Alle signifikanten Magen-Darm-Erkrankungen, die nach Meinung des Prüfarztes die Absorption, den Metabolismus oder die Ausscheidung von Natriumbenzoat deutlich verändern
9. Alle Bewegungsstörungen mit einem Gesamtwert von mehr als 6 auf der SAS-Skala oder mehr als 2 auf einem beliebigen Punkt der AIMS-Skala
10. Aktueller Drogenmissbrauch oder Vorgeschichte des Erfüllens der Kriterien für mittelschweren oder schweren Drogenmissbrauch (einschließlich Alkohol, aber ohne Nikotin und Koffein) in den letzten sechs (6) Monaten vor dem Screening
11. Weibliche Probanden, die schwanger sind (wie durch einen beim Screening-Besuch durchgeführten Serum-Schwangerschaftstest bestätigt) oder stillen
12. Vorgeschichte von Krebs ohne Remission in den letzten drei (3) Jahren, mit Ausnahme von Basalzellkarzinom und Plattenepithelkarzinom
13. Teilnahme an einer klinischen Studie innerhalb von 3 Monaten vor dem Screening oder mehr als zwei klinische Studien innerhalb von 12 Monaten
14. Elektrokrampftherapie (ECT) innerhalb von 6 Monaten vor dem Screening
15. Das Subjekt hat innerhalb der letzten 3 Monate vor dem Screening eine neue nicht-medikamentöse Behandlung für Schizophrenie oder andere psychiatrische Erkrankungen begonnen (z. individuelle Psychotherapie, kognitive Verhaltenstherapie oder rehabilitative Therapie)
16. Die Dosis oder das Regime der Anti-EPS-Medikamente des Probanden hat sich innerhalb von 2 Wochen vor dem Screening geändert
17. Der PANSS-Gesamtwert des Probanden ist um mehr als 20 Prozent gesunken, wenn man die PANSS-Werteauswertungen bei Besuch 1 und Besuch 2 verwendet