Uno studio adattivo di fase II/III, in due parti, in doppio cieco, randomizzato, controllato con placebo, per la ricerca della dose, multicentrico sulla sicurezza e l'efficacia di NaBen®, come terapia aggiuntiva con clozapina, per i sintomi residui della schizofrenia refrattaria negli adulti

Criterio di inclusione:

1. Soggetti di sesso maschile o femminile di età compresa tra i 18 e i 55 anni compresi
2. Il soggetto è in grado di fornire il consenso informato ed è disposto a firmare l'ICF prima dello screening dello studio e accetta di rispettare i requisiti del protocollo dello studio, oppure il soggetto ha un rappresentante legalmente autorizzato (LAR) che può fornire il consenso per essere arruolato nello studio
3. Se femmina e non sterile (definita di seguito), il soggetto deve accettare per la durata dello studio di utilizzare una delle seguenti forme di contraccezione 1) trattamento ormonale sistemico 2) un dispositivo intrauterino (IUD) che è stato impiantato almeno 2 mesi prima allo screening o 3) contraccezione a "doppia barriera" (preservativo, diaframma e spermicida sono considerati ciascuno una barriera). Le femmine sono considerate sterili se sono a) chirurgicamente sterili o b) hanno avuto amenorrea spontanea per almeno gli ultimi 2 anni e almeno 2 anni dopo l'insorgenza dell'amenorrea mentre non ricevevano terapia ormonale sostitutiva e avevano un follicolo-stimolante Livello di ormone (FSH) superiore a 40 mIU/mL e livello di estradiolo inferiore a 30 pg/mL
4. Il soggetto ha una diagnosi di schizofrenia confermata dal medico secondo il DSM-V negli ultimi 2 anni sulla base della storia registrata del soggetto e confermata dalla valutazione psichiatrica e dalla MINI International Neuropsychiatric Interview For Schizophrenia and Psychotic Disorders, versione 7.0 (MINI, versione 7.0)

5. I soggetti devono avere schizofrenia refrattaria come definito di seguito (devono soddisfare almeno due: o a e b; o a e c; o a e b e c):

   1. Precedente mancata risposta ad almeno 2 farmaci antipsicotici di due diverse classi chimiche per almeno 4-6 settimane ciascuno a dosi ≥ 400 mg equivalenti di clorpromazina o 4 mg/die di risperidone, E
   2. Nessun periodo di buon funzionamento nei 2 anni precedenti; O,
   3. Psicopatologia da moderata a grave (punteggio PANSS totale uguale o superiore a 70): inclusi sintomi psicotici persistenti, sintomi dell'umore ricorrenti, ripetuti tentativi di suicidio o ideazione suicidaria, comportamento aggressivo incontrollato, sintomi positivi o negativi da moderati a gravi o deterioramento cognitivo da moderato a grave
6. Il soggetto ha ricevuto clozapina per un minimo di 6 mesi con l'intervallo di dose di 200-900 mg/die. La dose deve essere rimasta invariata per almeno 3 mesi prima dello screening e non dovrebbe cambiare durante lo studio
7. Il soggetto è ambulatoriale ed è stato costantemente sintomatico senza fluttuazioni significative per l'Investigatore, senza ricovero per peggioramento della schizofrenia entro 3 mesi dallo screening. Se il soggetto viene ricoverato in ospedale durante lo studio per peggioramento dei sintomi della schizofrenia, il soggetto verrà ritirato dallo studio
8. Il soggetto ha un punteggio totale PANSS minimo di 70 alle visite di screening e di riferimento (visite 1 e 2)
9. Senza anomalie clinicamente significative nell'esame fisico, nell'esame neurologico e nelle valutazioni di laboratorio (routine di urina/sangue, test biochimici ed ECG) che escluderebbero il soggetto dallo studio secondo l'opinione dello sperimentatore. Per ALT e AST, clinicamente significativo è definito come superiore a due volte e mezzo il limite superiore della norma
10. Indice di massa corporea (BMI) compreso tra 17 e 38 inclusi
11. Il soggetto ha un test di screening per sostanze illecite sulle urine di routine negativo (inclusi eroina, anfetamine (inclusi MDMA/ecstasy), cocaina, cannabis o PCP)
12. Il soggetto ha un assistente o un'altra persona responsabile identificata (ad esempio, un familiare, un assistente sociale, un assistente sociale o un infermiere) come determinato dall'investigatore e secondo le normative locali. Il caregiver identificato deve essere considerato affidabile dallo sperimentatore e secondo le normative locali nel fornire supporto al soggetto per aiutare a garantire la conformità con il trattamento dello studio, le visite di studio e le procedure del protocollo che preferibilmente è anche in grado di fornire input utili per il completamento delle scale di valutazione dello studio
13. Il soggetto non deve rappresentare un pericolo per se stesso o per gli altri secondo il giudizio dell'Investigatore

Criteri di esclusione:

1. Soddisfa i criteri del DSM-V allo Screening per disabilità intellettiva, disturbo dissociativo, disturbo bipolare, disturbo depressivo maggiore, disturbo schizoaffettivo, disturbo schizofreniforme, disturbo autistico, disturbo psicotico indotto da sostanze primarie, demenza o qualsiasi altro disturbo mentale in comorbilità che, a parere dello sperimentatore può interferire con la conduzione dello studio e l'interpretazione dei risultati
2. Inizio o modifica della dose di litio, antidepressivi o altri stabilizzatori dell'umore entro 16 settimane prima dello screening
3. Inizio o modifica della dose di benzodiazepine o farmaci per il sonno o qualsiasi altro farmaco psicotropo a causa del peggioramento dei sintomi della schizofrenia o degli effetti collaterali del farmaco entro quattro (4) settimane prima dello screening
4. Il soggetto ha precedentemente ricevuto NaBen®
5. Storia di epilessia, trauma cranico importante o qualsiasi malattia neurologica diversa dalla sindrome di Tourette che potrebbe compromettere la cognizione o il funzionamento psichiatrico del soggetto secondo il giudizio dello sperimentatore
6. Storia di reazione allergica al benzoato di sodio
7. Malattie mediche gravi come malattia renale allo stadio terminale, insufficienza epatica o insufficienza cardiaca che, secondo l'opinione dello sperimentatore, possono interferire con la conduzione dello studio
8. Eventuali disturbi gastrointestinali significativi che, a parere dello sperimentatore, alterano notevolmente l'assorbimento, il metabolismo o l'eliminazione del benzoato di sodio
9. Qualsiasi disturbo del movimento con un punteggio totale superiore a 6 sulla scala SAS o superiore a 2 su qualsiasi elemento della scala AIMS
10. Abuso di sostanze attuale o storia di soddisfacimento dei criteri per abuso di sostanze moderato o grave (incluso alcol, ma escluse nicotina e caffeina) negli ultimi sei (6) mesi prima dello screening
11. Soggetti di sesso femminile in stato di gravidanza (come confermato dal test di gravidanza su siero eseguito alla visita di screening) o che stanno allattando
12. Storia di cancro non in remissione negli ultimi tre (3) anni ad eccezione del carcinoma a cellule basali e del carcinoma a cellule squamose
13. Partecipazione a uno studio clinico entro 3 mesi prima dello Screening o più di due studi clinici entro 12 mesi
14. Terapia elettroconvulsivante (ECT) entro 6 mesi prima dello screening
15. Il soggetto ha iniziato un nuovo trattamento non farmacologico per la schizofrenia o un'altra condizione psichiatrica negli ultimi 3 mesi prima dello screening (ad es. psicoterapia individuale, terapia cognitivo comportamentale o terapia riabilitativa)
16. La dose o il regime di farmaci anti-EPS del soggetto è cambiato entro 2 settimane prima dello screening
17. Il punteggio totale PANSS del soggetto è diminuito di oltre il 20% utilizzando le valutazioni del punteggio PANSS alla visita 1 e alla visita 2