Sirolimus et polypose adénomateuse familiale (PAF)

RÉSUMÉ Justification : En raison de la présence de nombreux polypes colorectaux, presque tous les patients atteints de polypose adénomateuse familiale (PAF) développent un cancer colorectal (CCR) à un âge moyen de 45 ans, s'ils ne sont pas traités. Par conséquent, une colectomie prophylactique est recommandée. Après la chirurgie, les adénomes sont susceptibles de réapparaître dans la poche ou le rectum. Récemment, des études chez des souris déficientes en APC ont montré que le sirolimus, un inhibiteur de mTOR, peut provoquer un arrêt de la croissance et une différenciation des cellules tumorales intestinales et pourrait même entraîner une régression des polypes. En pratique courante, le sirolimus est utilisé comme immunomodulateur chez les patients après transplantation rénale. Le sirolimus n'a jamais été étudié chez les patients atteints de PAF. L'hypothèse de l'étude est que le sirolimus pourrait entraîner une régression des polypes intestinaux chez les patients atteints de PAF.

Objectif : Le but de l'étude est d'étudier l'effet du sirolimus sur la progression des adénomes intestinaux chez les patients atteints de PAF et d'évaluer la sécurité de ce traitement.

Conception de l'étude : Une étude pilote prospective de phase II avec un suivi de 6 mois. Population d'étude : Cinq patients atteints de PAF seront sélectionnés et invités à participer à l'étude. Les patients doivent être âgés de 18 ans ou plus, avoir une mutation APC génétiquement confirmée avec un phénotype FAP classique et une colectomie subtotale avec une anastomose iléo-rectale (IRA) ou une colectomie totale avec une anastomose de la poche iléo-anale (IPAA) avec polypose sévère .

Intervention : Tous les patients recevront du sirolimus pendant toute la durée de l'étude, avec une plage cible de niveau minimal de 5 à 8 ng/ml.

Principaux paramètres/critères de l'étude : Les principaux paramètres de l'étude sont l'effet du sirolimus sur la taille de 5 polypes marqués et la sécurité de ce traitement. Les résultats en matière de sécurité seront évalués par une analyse sommaire des événements indésirables, des anomalies de laboratoire clinique et un examen physique régulier. Les paramètres supplémentaires sont l'effet sur le nombre de polypes, la charge globale de polypes, l'histopathologie et la qualité de vie rapportée par le patient. La prolifération cellulaire et l'immunohistochimie des cibles mTOR dans la muqueuse intestinale saine et le tissu adénomateux seront évaluées.

Nature et ampleur du fardeau et des risques associés à la participation, aux avantages et à la relation de groupe : Au départ et lors de trois visites mensuelles, des antécédents médicaux seront relevés et des examens physiques seront effectués, ainsi que des tests de laboratoire et des questionnaires HRQoL. Les tests de niveau de dépression du sirolimus seront mesurés au jour 7 après le début du médicament à l'étude et chaque semaine jusqu'à ce que la plage thérapeutique ait été atteinte, après quoi le prochain niveau de dépression sera mesuré à 3 et 6 mois de suivi. Enfin, des contrôles téléphoniques mensuels seront effectués. Les endoscopies LGI seront effectuées au départ et à 6 mois. Pour cette étude, les patients sont inclus avec une polypose rectale ou de poche sévère car ils devraient avoir une indication pour une chirurgie invasive à court terme et aucune autre thérapie alternative moins invasive n'est disponible.