Sirolimus a familiární adenomatózní polypóza (FAP)

SOUHRN Odůvodnění: Vzhledem k přítomnosti četných kolorektálních polypů se téměř u všech pacientů s familiární adenomatózní polypózou (FAP) rozvine kolorektální karcinom (CRC) v průměrném věku 45 let, pokud nejsou léčeni. Proto se doporučuje profylaktická kolektomie. Po operaci se adenomy pravděpodobně znovu objeví ve vaku nebo konečníku. Nedávno studie na myších s deficitem APC ukázaly, že inhibitor mTOR sirolimus může způsobit zástavu růstu a diferenciaci střevních nádorových buněk a mohl by dokonce vést k regresi polypů. V současné praxi se sirolimus používá jako imunomodulátor u pacientů po transplantaci ledviny. Sirolimus nebyl nikdy zkoumán u pacientů s FAP. Hypotézou studie je, že sirolimus by mohl vést k regresi střevních polypů u pacientů s FAP.

Cíl: Cílem studie je prozkoumat vliv sirolimu na progresi střevních adenomů u pacientů s FAP a posoudit bezpečnost této léčby.

Design studie: Prospektivní pilotní studie fáze II se sledováním 6 měsíců. Studijní populace: Bude vybráno pět pacientů s FAP a pozváni k účasti ve studii. Pacienti musí být starší 18 let, mít geneticky potvrzenou mutaci APC s klasickým fenotypem FAP a subtotální kolektomii s ileorektální anastomózou (IRA) nebo totální kolektomii s ileo-anální pouch anastomózou (IPAA) s těžkou polypózou .

Intervence: Všichni pacienti budou dostávat sirolimus po dobu trvání studie s cílovým rozmezím minimální hladiny 5-8 ng/ml.

Hlavní parametry studie/koncové body: Hlavní parametry studie jsou účinek sirolimu na velikost 5 označených polypů a bezpečnost této léčby. Výsledky bezpečnosti budou hodnoceny souhrnnou analýzou nežádoucích účinků, klinických laboratorních abnormalit a pravidelným fyzikálním vyšetřením. Dalšími parametry jsou vliv na počet polypů, celkovou zátěž polypy, histopatologii a pacientem uváděnou kvalitu života. Bude hodnocena buněčná proliferace a imunohistochemie mTOR cílů ve zdravé střevní sliznici a adenomatózní tkáni.

Povaha a rozsah zátěže a rizik spojených s participací, přínosem a skupinovou příbuzností: Na začátku a při třech měsíčních návštěvách bude odebrána anamnéza a budou provedena fyzikální vyšetření, stejně jako laboratorní testy a dotazníky HRQoL. Testování minimální hladiny sirolimu bude měřeno 7. den po zahájení podávání studovaného léku a každý týden, dokud nebude dosaženo terapeutického rozmezí, poté bude měřena další minimální hladina po 3 a 6 měsících sledování. Nakonec budou prováděny měsíční telefonické kontroly. LGI endoskopie budou provedeny na začátku a po 6 měsících. Do této studie jsou zařazeni pacienti s těžkou rektální nebo váčkovou polypózou, protože se očekává, že budou mít krátkodobou indikaci k invazivní operaci a žádná jiná méně invazivní alternativní terapie není dostupná.