Sirolimus och familjär adenomatös polypos (FAP)

SAMMANFATTNING Bakgrund: På grund av förekomsten av många kolorektala polyper, utvecklar nästan alla patienter med familjär adenomatös polypos (FAP) kolorektal cancer (CRC) vid en genomsnittlig ålder av 45 år, om de lämnas obehandlade. Därför rekommenderas en profylaktisk kolektomi. Efter operationen kommer adenom sannolikt att dyka upp igen i påsen eller ändtarmen. Nyligen har studier på möss med APC-brist visat att mTOR-hämmaren sirolimus kan få tarmtumörceller att genomgå tillväxtstopp och differentiering och kan till och med leda till regression av polyper. I nuvarande praxis används sirolimus som en immunmodulator för patienter efter njurtransplantation. Sirolimus har aldrig undersökts hos patienter med FAP. Hypotesen för studien är att sirolimus kan leda till regression av tarmpolyper hos patienter med FAP.

Syfte: Syftet med studien är att undersöka effekten av sirolimus på utvecklingen av intestinala adenom hos patienter med FAP och att bedöma säkerheten för denna behandling.

Studiedesign: En prospektiv fas II-pilotstudie med en uppföljning på 6 månader. Studiepopulation: Fem patienter med FAP kommer att väljas ut och bjudas in för studiedeltagande. Patienter måste vara 18 år eller äldre, ha en genetiskt bekräftad APC-mutation med en klassisk FAP-fenotyp och en subtotal kolektomi med en ileo-rektal anastomos (IRA) eller en total kolektomi med en ileo-anal pouchanastomos (IPAA) med svår polypos .

Intervention: Alla patienter kommer att få sirolimus under studiens varaktighet, med ett målintervall för dalvärden på 5-8 ng/ml.

Huvudstudieparametrar/endpoints: Huvudstudieparametrarna är effekten av sirolimus på storleken av 5 markerade polyper och säkerheten för denna behandling. Säkerhetsresultat kommer att bedömas genom sammanfattande analys av biverkningar, kliniska laboratorieavvikelser och regelbunden fysisk undersökning. Ytterligare parametrar är effekten på antalet polyper, global polypbörda, histopatologi och patientrapporterad livskvalitet. Cellproliferation och immunhistokemi av mTOR-mål i frisk tarmslemhinna och adenomatös vävnad kommer att bedömas.

Arten och omfattningen av bördan och riskerna förknippade med deltagande, nytta och grupprelaterat: Vid baslinjen och vid tre månatliga besök kommer en sjukdomshistoria att tas och fysiska undersökningar kommer att utföras, såväl som laboratorietester och HRQoL-enkäter. Trough-nivåtestning av sirolimus kommer att mätas på dag 7 efter start av studieläkemedlet och varje vecka tills det terapeutiska intervallet har uppnåtts, varefter nästa dalnivå kommer att mätas vid 3 och 6 månaders uppföljning. Slutligen kommer månatliga telefonkontroller att genomföras. LGI-endoskopier kommer att göras vid baslinjen och vid 6 månader. För denna studie inkluderas patienter med svår rektal eller pouchpolypos eftersom de förväntas ha en indikation för invasiv kirurgi på kort sikt och ingen annan mindre invasiv alternativ terapi är tillgänglig.