Sirolimus i rodzinna polipowatość gruczolakowata (FAP)

STRESZCZENIE Uzasadnienie: Ze względu na obecność licznych polipów jelita grubego u prawie wszystkich pacjentów z rodzinną polipowatością gruczolakowatą (FAP) rozwija się rak jelita grubego (CRC) średnio w wieku 45 lat, jeśli nie jest leczony. Dlatego zalecana jest profilaktyczna kolektomia. Po operacji gruczolaki prawdopodobnie pojawią się ponownie w torebce lub odbytnicy. Niedawno badania na myszach z niedoborem APC wykazały, że sirolimus, inhibitor mTOR, może powodować zatrzymanie wzrostu i różnicowanie komórek nowotworowych jelita, a nawet może prowadzić do regresji polipów. W obecnej praktyce syrolimus jest stosowany jako immunomodulator u pacjentów po przeszczepieniu nerki. Sirolimus nigdy nie był badany u pacjentów z FAP. Hipotezą badania jest to, że syrolimus może prowadzić do regresji polipów jelitowych u pacjentów z FAP.

Cel: Celem pracy jest zbadanie wpływu sirolimusu na progresję gruczolaków jelitowych u chorych na FAP oraz ocena bezpieczeństwa tego leczenia.

Projekt badania: prospektywne badanie pilotażowe fazy II z 6-miesięczną obserwacją. Populacja badana: Pięciu pacjentów z FAP zostanie wybranych i zaproszonych do udziału w badaniu. Pacjenci muszą mieć ukończone 18 lat, genetycznie potwierdzoną mutację APC z klasycznym fenotypem FAP i subtotalną kolektomię z zespoleniem krętniczo-odbytniczym (IRA) lub całkowitą kolektomię z zespoleniem kieszonki krętniczo-odbytniczej (IPAA) z ciężką polipowatością .

Interwencja: Wszyscy pacjenci będą otrzymywać syrolimus przez cały czas trwania badania, z docelowym zakresem stężenia minimalnego 5-8 ng/ml.

Główne parametry badania/punkty końcowe: Główne parametry badania to wpływ syrolimusa na wielkość 5 zaznaczonych polipów oraz bezpieczeństwo tego leczenia. Wyniki dotyczące bezpieczeństwa zostaną ocenione na podstawie podsumowującej analizy zdarzeń niepożądanych, nieprawidłowości w badaniach laboratoryjnych i regularnych badaniach fizykalnych. Dodatkowymi parametrami są wpływ na liczbę polipów, globalne obciążenie polipami, histopatologię i jakość życia zgłaszaną przez pacjentów. Oceniona zostanie proliferacja komórek i immunohistochemia docelowych mTOR w zdrowej błonie śluzowej jelit i tkance gruczolakowatej.

Charakter i zakres obciążenia i ryzyka związanego z uczestnictwem, korzyści i powiązanie z grupą: Na początku i podczas trzech comiesięcznych wizyt zostanie pobrana historia medyczna i przeprowadzone zostaną badania fizykalne, a także testy laboratoryjne i kwestionariusze HRQoL. Testy poziomu minimalnego syrolimusa będą mierzone 7 dnia po rozpoczęciu podawania badanego leku i co tydzień, aż do osiągnięcia zakresu terapeutycznego, po czym następny poziom minimalny zostanie zmierzony po 3 i 6 miesiącach obserwacji. Na koniec będą przeprowadzane comiesięczne kontrole telefoniczne. Endoskopia LGI zostanie wykonana na początku badania i po 6 miesiącach. Do tego badania włączono pacjentów z ciężką polipowatością odbytnicy lub torebki, ponieważ oczekuje się, że będą mieli wskazania do inwazyjnej operacji w perspektywie krótkoterminowej i nie jest dostępna żadna inna mniej inwazyjna terapia alternatywna.