Sirolimus og familiær adenomatøs polypose (FAP)

SAMMENDRAG Begrunnelse: På grunn av tilstedeværelsen av mange kolorektale polypper, utvikler nesten alle pasienter med familiær adenomatøs polypose (FAP) kolorektal kreft (CRC) i en gjennomsnittsalder på 45 år, hvis de ikke blir behandlet. Derfor anbefales en profylaktisk kolektomi. Etter operasjonen vil adenomer sannsynligvis dukke opp igjen i posen eller endetarmen. Nylig har studier i APC-mangelfulle mus vist at mTOR-hemmeren sirolimus kan føre til at intestinale tumorceller gjennomgår vekststopp og differensiering og kan til og med føre til regresjon av polypper. I dagens praksis brukes sirolimus som immunmodulator for pasienter etter nyretransplantasjon. Sirolimus har aldri blitt undersøkt hos pasienter med FAP. Studiens hypotese er at sirolimus kan føre til regresjon av tarmpolypper hos pasienter med FAP.

Mål: Målet med studien er å undersøke effekten av sirolimus på progresjonen av intestinale adenomer hos pasienter med FAP og å vurdere sikkerheten ved denne behandlingen.

Studiedesign: En prospektiv fase II pilotstudie med en oppfølging på 6 måneder. Studiepopulasjon: Fem pasienter med FAP vil bli valgt ut og invitert til studiedeltakelse. Pasienter må være 18 år eller eldre, ha en genetisk bekreftet APC-mutasjon med en klassisk FAP-fenotype og en subtotal kolektomi med en ileo-rektal anastomose (IRA) eller en total kolektomi med en ileo-anal pouchanastomose (IPAA) med alvorlig polypose .

Intervensjon: Alle pasienter vil få sirolimus i løpet av studien, med et bunnnivåmålområde på 5-8 ng/ml.

Hovedstudieparametere/endepunkter: Hovedstudieparametrene er effekten av sirolimus på størrelsen på 5 markerte polypper og sikkerheten ved denne behandlingen. Sikkerhetsresultater vil bli vurdert ved oppsummerende analyse av uønskede hendelser, kliniske laboratorieavvik og regelmessig fysisk undersøkelse. Ytterligere parametere er effekten på antall polypper, global polyppbelastning, histopatologi og pasientrapportert livskvalitet. Celleproliferasjon og immunhistokjemi av mTOR-mål i frisk tarmslimhinne og adenomatøst vev vil bli vurdert.

Arten og omfanget av byrden og risiko knyttet til deltakelse, nytte og gruppetilhørighet: Ved baseline og ved tre månedlige besøk vil det bli tatt en sykehistorie og fysiske undersøkelser, samt laboratorietester og HRQoL spørreskjemaer. Trough-nivåtesting av sirolimus vil bli målt på dag 7 etter start av studiemedikamentet og ukentlig til det terapeutiske området er oppnådd, hvoretter neste bunnnivå måles ved 3 og 6 måneders oppfølging. Til slutt vil det bli gjennomført månedlige telefonkontroller. LGI-endoskopier vil bli utført ved baseline og ved 6 måneder. For denne studien inkluderes pasienter med alvorlig rektal- eller pouchpolypose da de forventes å ha en indikasjon for invasiv kirurgi på kort sikt og ingen annen mindre invasiv alternativ terapi er tilgjengelig.