Sirolimus og familiær adenomatøs polypose (FAP)

RESUMÉ Begrundelse: På grund af tilstedeværelsen af ​​talrige kolorektale polypper udvikler næsten alle patienter med familiær adenomatøs polypose (FAP) kolorektal cancer (CRC) i en gennemsnitsalder på 45 år, hvis de ikke behandles. Derfor anbefales en profylaktisk kolektomi. Efter operationen vil adenomer sandsynligvis dukke op igen i posen eller endetarmen. For nylig har undersøgelser i APC-deficiente mus vist, at mTOR-hæmmeren sirolimus kan få tarmtumorceller til at gennemgå vækststop og differentiering og endda kunne føre til regression af polypper. I nuværende praksis anvendes sirolimus som immunmodulator til patienter efter nyretransplantation. Sirolimus er aldrig blevet undersøgt hos patienter med FAP. Hypotesen for undersøgelsen er, at sirolimus kan føre til regression af tarmpolypper hos patienter med FAP.

Formål: Formålet med undersøgelsen er at undersøge effekten af ​​sirolimus på progressionen af ​​tarmadenomer hos patienter med FAP og at vurdere sikkerheden ved denne behandling.

Studiedesign: Et prospektivt fase II pilotstudie med en opfølgning på 6 måneder. Undersøgelsespopulation: Fem patienter med FAP vil blive udvalgt og inviteret til undersøgelsesdeltagelse. Patienter skal være 18 år eller ældre, have en genetisk bekræftet APC-mutation med en klassisk FAP-fænotype og en subtotal kolektomi med en ileo-rektal anastomose (IRA) eller en total kolektomi med en ileo-anal pouch anastomosis (IPAA) med svær polypose .

Intervention: Alle patienter vil modtage sirolimus i hele undersøgelsens varighed med et dalniveau på 5-8 ng/ml.

Hovedundersøgelsesparametre/endepunkter: De vigtigste undersøgelsesparametre er virkningen af ​​sirolimus på størrelsen af ​​5 markerede polypper og sikkerheden ved denne behandling. Sikkerhedsresultater vil blive vurderet ved sammenfattende analyse af uønskede hændelser, kliniske laboratorieabnormiteter og regelmæssig fysisk undersøgelse. Yderligere parametre er effekten på antallet af polypper, global polypbyrde, histopatologi og patientrapporteret livskvalitet. Celleproliferation og immunhistokemi af mTOR-mål i sund tarmslimhinde og adenomatøst væv vil blive vurderet.

Arten og omfanget af byrden og risici forbundet med deltagelse, fordele og gruppetilhørsforhold: Ved baseline og ved tre månedlige besøg vil der blive taget en sygehistorie, og der vil blive udført fysiske undersøgelser samt laboratorietests og HRQoL-spørgeskemaer. Trough-niveautest af sirolimus vil blive målt på dag 7 efter start af undersøgelseslægemidlet og ugentligt, indtil det terapeutiske interval er opnået, hvorefter det næste dalniveau vil blive målt ved 3 og 6 måneders opfølgning. Afslutningsvis vil der blive foretaget månedlige telefontjek. LGI-endoskopier vil blive udført ved baseline og efter 6 måneder. Til denne undersøgelse inkluderes patienter med svær rektal- eller pouchpolypose, da de forventes at have en indikation for invasiv kirurgi på kort sigt, og ingen anden mindre invasiv alternativ behandling er tilgængelig.