Sirolimus und familiäre adenomatöse Polyposis (FAP)

ZUSAMMENFASSUNG Begründung: Aufgrund des Vorhandenseins zahlreicher kolorektaler Polypen entwickeln fast alle Patienten mit familiärer adenomatöser Polyposis (FAP) im Durchschnittsalter von 45 Jahren kolorektalen Karzinom (CRC), wenn sie unbehandelt bleiben. Daher wird eine prophylaktische Kolektomie empfohlen. Nach der Operation treten Adenome wahrscheinlich wieder im Beutel oder Rektum auf. Kürzlich haben Studien an APC-defizienten Mäusen gezeigt, dass der mTOR-Inhibitor Sirolimus einen Wachstumsstopp und eine Differenzierung von Darmtumorzellen verursachen und sogar zur Rückbildung von Polypen führen kann. In der aktuellen Praxis wird Sirolimus als Immunmodulator für Patienten nach Nierentransplantation eingesetzt. Sirolimus wurde nie bei Patienten mit FAP untersucht. Die Hypothese der Studie ist, dass Sirolimus bei Patienten mit FAP zu einer Rückbildung von Darmpolypen führen könnte.

Ziel: Ziel der Studie ist es, die Wirkung von Sirolimus auf das Fortschreiten von Darmadenomen bei Patienten mit FAP zu untersuchen und die Sicherheit dieser Behandlung zu bewerten.

Studiendesign: Eine prospektive Pilotstudie der Phase II mit einem Follow-up von 6 Monaten. Studienpopulation: Fünf Patienten mit FAP werden ausgewählt und zur Studienteilnahme eingeladen. Die Patienten müssen 18 Jahre oder älter sein, eine genetisch bestätigte APC-Mutation mit einem klassischen FAP-Phänotyp und eine subtotale Kolektomie mit einer ileo-rektalen Anastomose (IRA) oder eine totale Kolektomie mit einer ileo-analen Pouch-Anastomose (IPAA) mit schwerer Polyposis haben .

Intervention: Alle Patienten erhalten für die Dauer der Studie Sirolimus mit einem Zielbereich von 5-8 ng/ml als Talspiegel.

Hauptstudienparameter/-endpunkte: Die Hauptstudienparameter sind die Wirkung von Sirolimus auf die Größe von 5 markierten Polypen und die Sicherheit dieser Behandlung. Die Sicherheitsergebnisse werden durch zusammenfassende Analyse unerwünschter Ereignisse, klinischer Laboranomalien und regelmäßiger körperlicher Untersuchung bewertet. Weitere Parameter sind die Auswirkung auf die Anzahl der Polypen, die globale Polypenlast, die Histopathologie und die von Patienten berichtete Lebensqualität. Zellproliferation und Immunhistochemie von mTOR-Targets in gesunder Darmschleimhaut und adenomatösem Gewebe werden bewertet.

Art und Ausmaß der mit Teilnahme, Nutzen und Gruppenzugehörigkeit verbundenen Belastungen und Risiken: Zu Studienbeginn und bei drei monatlichen Besuchen werden eine Anamnese erhoben und körperliche Untersuchungen sowie Labortests und HRQoL-Fragebögen durchgeführt. Die Talspiegeltests von Sirolimus werden an Tag 7 nach Beginn der Studienmedikation und wöchentlich bis zum Erreichen des therapeutischen Bereichs gemessen, wonach die nächsten Talspiegel bei der Nachbeobachtung nach 3 und 6 Monaten gemessen werden. Abschließend werden monatliche telefonische Check-Ups durchgeführt. LGI-Endoskopien werden zu Studienbeginn und nach 6 Monaten durchgeführt. In diese Studie werden Patienten mit schwerer Rektum- oder Pouchpolyposis aufgenommen, da bei ihnen kurzfristig eine Indikation für eine invasive Operation erwartet wird und keine andere weniger invasive alternative Therapie verfügbar ist.