Sirolimus en familiale adenomateuze polyposis (FAP)

SAMENVATTING Achtergrond: Vanwege de aanwezigheid van talloze colorectale poliepen ontwikkelen bijna alle patiënten met familiaire adenomateuze polyposis (FAP) colorectale kanker (CRC) op een gemiddelde leeftijd van 45 jaar, indien onbehandeld. Daarom wordt een profylactische colectomie aanbevolen. Na de operatie verschijnen adenomen waarschijnlijk weer in de buidel of het rectum. Onlangs hebben studies bij APC-deficiënte muizen aangetoond dat de mTOR-remmer sirolimus ervoor kan zorgen dat darmtumorcellen groeistop en differentiatie ondergaan en zelfs kunnen leiden tot regressie van poliepen. In de huidige praktijk wordt sirolimus gebruikt als immunomodulator voor patiënten na een niertransplantatie. Sirolimus is nooit onderzocht bij patiënten met FAP. De hypothese van de studie is dat sirolimus zou kunnen leiden tot regressie van darmpoliepen bij patiënten met FAP.

Doel: Het doel van de studie is om het effect van sirolimus op de progressie van intestinale adenomen bij patiënten met FAP te onderzoeken en om de veiligheid van deze behandeling te beoordelen.

Studie opzet: Een prospectieve fase II pilot studie met een follow-up van 6 maanden. Studiepopulatie: Vijf patiënten met FAP zullen worden geselecteerd en uitgenodigd voor deelname aan de studie. Patiënten moeten 18 jaar of ouder zijn, een genetisch bevestigde APC-mutatie hebben met een klassiek FAP-fenotype en een subtotale colectomie met een ileo-rectale anastomose (IRA) of een totale colectomie met een ileo-anale pouch-anastomose (IPAA) met ernstige polyposis .

Interventie: Alle patiënten zullen sirolimus krijgen voor de duur van het onderzoek, met een doelbereik van dalspiegels van 5-8 ng/ml.

Belangrijkste studieparameters/eindpunten: De belangrijkste studieparameters zijn het effect van sirolimus op de grootte van 5 gemarkeerde poliepen en de veiligheid van deze behandeling. De veiligheidsresultaten zullen worden beoordeeld door middel van een samenvattende analyse van ongewenste voorvallen, klinische laboratoriumafwijkingen en regelmatig lichamelijk onderzoek. Aanvullende parameters zijn het effect op het aantal poliepen, globale poliepbelasting, histopathologie en door de patiënt gerapporteerde kwaliteit van leven. Celproliferatie en immunohistochemie van mTOR-targets in gezond darmslijmvlies en adenomateuze weefsels zullen worden onderzocht.

Aard en omvang van de belasting en risico's verbonden aan deelname, voordeel en groepsgerelateerdheid: Bij baseline en bij driemaandelijkse bezoeken zal een medische anamnese worden afgenomen en lichamelijk onderzoek worden uitgevoerd, evenals laboratoriumtests en HRQoL-vragenlijsten. De dalspiegeltest van sirolimus zal worden gemeten op dag 7 na de start van het onderzoeksgeneesmiddel en wekelijks totdat het therapeutische bereik is bereikt, waarna de volgende dalspiegel zal worden gemeten na 3 en 6 maanden follow-up. Tot slot zullen maandelijks telefonische controles worden uitgevoerd. LGI-endoscopieën worden uitgevoerd bij baseline en na 6 maanden. Voor deze studie worden patiënten opgenomen met ernstige rectale polyposis of pouch-polyposis, aangezien verwacht wordt dat ze een indicatie hebben voor invasieve chirurgie op korte termijn en er geen andere minder invasieve alternatieve therapie beschikbaar is.