Traitement des tumeurs malignes à cellules B récidivantes et/ou réfractaires à la chimiothérapie par des cellules CAR T en tandem ciblant CD19 et CD20

Critère d'intégration

Les patients éligibles à l'inclusion dans cette étude doivent répondre à tous les critères suivants :

1. Âge ≥18 et ≤70 ans.
2. Etat de performance (ECOG) entre 0 et 2.

3. Lymphome non hodgkinien (LNH) à cellules B CD20+ et/ou CD19+ confirmé histologiquement, y compris les types suivants définis par l'OMS 2008 :

   • DLBCL non spécifié ailleurs, DLBCL associé à une inflammation chronique et virus d'Epstein-Barr (EBV) + DLBCL chez les personnes âgées.
   • Lymphome médiastinal primaire (thymique) à grandes cellules B (PMBCL). La masse médiastinale devait avoir un diamètre axial < 5 cm ou une taille de lésion extraganglionnaire < 3 cm. Des patients présentant de grandes lésions (≥ 5 cm) ont été inclus dans notre autre essai clinique (NCT0334662).
   • FL transformé (tFL) .
   • FL.
   • Certains lymphomes indolents, y compris le LCM et la leucémie lymphoïde chronique/lymphome à petits lymphocytes (LLC/SLL).

4. Maladie réfractaire ou rechute après un traitement avec ≥ 2 lignes de chimiothérapie, y compris le rituximab et l'anthracycline, et ayant échoué à la GCSH autologue ou étant inéligible ou non consentant à la GCSH autologue.

   Nous avons défini la maladie réfractaire à la chimiothérapie comme répondant à un ou plusieurs des critères suivants :

   • Aucune réponse au traitement de première ligne (maladie primaire réfractaire).
   • Aucune réponse au traitement de deuxième ligne ou ultérieur.
   • PD comme la meilleure réponse au schéma thérapeutique le plus récent.
   • Maladie stable (SD) comme meilleure réponse après au moins 2 cycles de la ligne de traitement la plus récente avec une durée de SD ne dépassant pas 6 mois à compter de la dernière dose de traitement.

   L'échec suite à une GCSH autologue a été défini comme suit :

   • MP ou maladie récidivante ≤ 12 mois après l'ASCT (nécessite une récidive prouvée par biopsie chez les sujets récidivants).
   • Aucune réponse ou rechute après la thérapie de sauvetage n'est administrée après l'ASCT.
5. PD ou rechute ≥ 3 mois après un traitement avec une thérapie CD19 ciblée, y compris les lymphocytes T CD19-CAR ou anti-CD19/anti-CD3.
6. Évaluation réussie de la leucaphérèse et pré-culture des lymphocytes T.
7. Espérance de vie > 3 mois.

8. Fonction organique adéquate :

   • Créatinine < 1,6 mg/dL (140 µmol/L) ou clairance de la créatinine ≥ 60 mL/min.
   • ALT/AST < 3× limite supérieure de la plage normale.
   • Bilirubine <2,0 mg/dL sauf si le sujet avait le syndrome de Gilbert (<3,0 mg/dL).
   • Un niveau minimum de réserve pulmonaire défini comme une dyspnée ≤ Grade 1 et une oxygénation du pouls > 91 % avec de l'air ambiant. Pas d'épanchement pleural cliniquement significatif.
   • Fraction d'éjection cardiaque ≥ 50 %, aucun signe d'épanchement péricardique tel que déterminé par un échocardiogramme (ECHO) et aucun résultat d'électrocardiogramme (ECG) cliniquement significatif.

9. Une réserve de moelle osseuse adéquate définie comme :

   • Nombre absolu de neutrophiles (ANC) > 1 000/mm3.
   • Numération lymphocytaire absolue (ALC)≥300/mm3.
   • Numération plaquettaire ≥ 50 000/mm3.
   • Hémoglobine > 7,0 mg/dL.
10. Maladie mesurable ou évaluable selon les « Critères de réponse de l'IWG pour le lymphome malin » (Cheson 2007). Les patients en RC sans signe de maladie n'étaient pas éligibles.
11. Consentement éclairé/assentiment exigeant que tous les patients aient la capacité de comprendre et la volonté de fournir un consentement éclairé écrit.

Critère d'exclusion:

Les patients éligibles pour cette étude ne doivent répondre à aucun des critères suivants :

1. Patients présentant une atteinte certaine du tractus gastro-intestinal. Une endoscopie doit être réalisée pour confirmer l'atteinte gastro-intestinale chez les patients suspectés. Cependant, les patients présentant une atteinte du système nerveux central (SNC) ont été prudemment inclus dans cette étude clinique.
2. Échec ou récidive du traitement des lymphocytes CD19 CAR T, détection d'un effet HAMA clair ou détection négative de la ponction tumorale de CD19 et CD20.
3. Femmes enceintes ou allaitantes.
4. Infection bactérienne ou virale active incontrôlée. (hépatite B ou hépatite C active, infection par le VIH) ou infection à tréponème pallidum.
5. Invalidité cardiovasculaire de classe III/IV selon la classification de la New York Heart Association et fraction d'éjection cardiaque ≥ 50 %.
6. Antécédents de greffe allogénique de cellules souches.
7. Toute maladie auto-immune ou immunodéficience primaire.
8. Nécessité d'un traitement urgent en raison d'effets de masse tumorale tels qu'une obstruction respiratoire ou une compression des vaisseaux sanguins.
9. Besoin actuel ou attendu d'une corticothérapie systémique.
10. Toute défaillance d'organe.
11. Les patients atteints de la deuxième tumeur nécessitant une thérapie ou une intervention.
12. Les sujets considérés comme peu susceptibles de terminer toutes les visites ou procédures d'étude requises par le protocole, y compris les visites de suivi, ou de se conformer aux exigences de participation à l'étude selon le jugement de l'investigateur.