Behandling av residiverende og/eller kjemoterapi refraktær B-celle malignitet med Tandem CAR T-celler rettet mot CD19 og CD20

Inklusjonskriterier

Pasienter som er kvalifisert for inkludering i denne studien må oppfylle alle følgende kriterier:

1. Alder ≥18 og ≤70 år.
2. Ytelsesstatus (ECOG) mellom 0 og 2.

3. Histologisk bekreftet CD20+ og/eller CD19+ B-celle non-Hodgkin lymfom (NHL), inkludert følgende typer definert av WHO 2008:

   • DLBCL ikke spesifisert på annen måte, DLBCL assosiert med kronisk inflammasjon og Epstein-Barr-virus (EBV)+ DLBCL hos eldre.
   • Primært mediastinalt (tymisk) stort B-celle lymfom (PMBCL). Mediastinalmassen måtte ha en aksial diameter <5 cm eller ekstranodal lesjonsstørrelse <3 cm. Pasienter med store lesjoner (≥5 cm) ble registrert i vår andre kliniske studie (NCT0334662).
   • Transformert FL (tFL) .
   • FL.
   • Noen indolente lymfomer inkludert MCL og kronisk lymfatisk leukemi/små lymfatiske lymfomer (KLL/SLL).

4. Refraktær sykdom eller tilbakefall etter behandling med ≥ 2 linjer med kjemoterapi inkludert rituximab og antracyklin og enten ha mislykket autolog HSCT eller ikke være kvalifisert for eller ikke samtykke til autolog HSCT.

   Vi definerte kjemoterapi-refraktær sykdom som oppfyller ett eller flere av følgende kriterier:

   • Ingen respons på førstelinjebehandling (primær refraktær sykdom).
   • Ingen respons på andrelinjebehandling eller senere behandling.
   • PD som den beste responsen på det siste terapiregimet.
   • Stabil sykdom (SD) som beste respons etter minst 2 sykluser av den siste behandlingslinjen med en SD-varighet på ikke lenger enn 6 måneder fra siste behandlingsdose.

   Feil etter autolog HSCT ble definert som følger:

   • PD eller residiv sykdom ≤12 måneder etter ASCT (krever biopsi-bevist residiv hos residiverende personer).
   • Ingen respons eller tilbakefall etter bergingsbehandling er gitt post-ASCT.
5. PD eller tilbakefall ≥3 måneder etter behandling med målrettet CD19-terapi, inkludert CD19-CAR T-celler eller anti-CD19/anti-CD3.
6. Vellykket leukaferesevurdering og forkultur av T-celler.
7. Forventet levealder > 3 måneder.

8. Tilstrekkelig organfunksjon:

   • Kreatinin < 1,6 mg/dL (140 µmol/L) eller kreatininclearance ≥60 mL/min.
   • ALT/AST < 3× øvre grense for normalområdet.
   • Bilirubin <2,0 mg/dL med mindre forsøkspersonen hadde Gilberts syndrom (<3,0 mg/dL).
   • Et minimumsnivå av lungereserve definert som ≤ Grad 1 dyspné og pulsoksygenering > 91 % med romluft. Ingen klinisk signifikant pleural effusjon.
   • Kardial ejeksjonsfraksjon ≥50 %, ingen tegn på perikardiell effusjon bestemt ved et ekkokardiogram (ECHO), og ingen klinisk signifikante elektrokardiogram (EKG) funn.

9. En tilstrekkelig benmargsreserve definert som:

   • Absolutt nøytrofiltall (ANC)>1000/mm3.
   • Absolutt antall lymfocytter (ALC)≥300/mm3.
   • Blodplateantall ≥ 50 000/mm3.
   • Hemoglobin > 7,0 mg/dL.
10. Målbar eller vurderbar sykdom i henhold til "IWG Response Criteria for Malignant Lymphoma" (Cheson 2007). Pasienter i CR uten tegn på sykdom var ikke kvalifisert.
11. Informert samtykke/samtykke som krever at alle pasienter har evne til å forstå og vilje til å gi skriftlig informert samtykke.

Ekskluderingskriterier:

Pasienter som er kvalifisert for denne studien må ikke oppfylle noen av følgende kriterier:

1. Pasienter med bestemt involvering av mage-tarmkanalen. Endoskopi bør utføres for å tilpasse gastrointestinal involvering for pasienter som mistenkes. Pasienter med involvering av sentralnervesystemet (CNS) ble imidlertid forsiktig inkludert i denne kliniske studien.
2. CD19 CAR T-cellebehandlingssvikt eller tilbakefall, påvisning av en tydelig HAMA-effekt, eller negativ tumorpunkturpåvisning av CD19 og CD20.
3. Gravide eller ammende kvinner.
4. Ukontrollert aktiv bakteriell eller viral infeksjon. (aktiv hepatitt B- eller hepatitt C-infeksjon, HIV-infeksjon) eller treponema pallidum-infeksjon.
5. Klasse III/IV kardiovaskulær funksjonshemming i henhold til New York Heart Association Classification og en hjerteutdrivningsfraksjon ≥50 %.
6. Historie om allogen stamcelletransplantasjon.
7. Enhver autoimmun sykdom eller primær immunsvikt.
8. Krav til akuttbehandling på grunn av tumormasseeffekter som respiratorisk obstruksjon eller blodårekompresjon.
9. Nåværende eller forventet behov for systemisk kortikosteroidbehandling.
10. Eventuell organsvikt.
11. Pasientene med den andre svulsten som trenger terapi eller intervensjon.
12. Forsøkspersoner som anses som usannsynlig vil fullføre alle studiebesøk eller prosedyrer som kreves av protokollen, inkludert oppfølgingsbesøk, eller oppfylle studiekravene for deltakelse i henhold til etterforskerens vurdering.