Behandlung rezidivierter und/oder Chemotherapie-resistenter B-Zell-Malignität durch Tandem-CAR-T-Zellen, die auf CD19 und CD20 abzielen

Einschlusskriterien

Patienten, die für die Aufnahme in diese Studie in Frage kommen, müssen alle folgenden Kriterien erfüllen:

1. Alter ≥18 und ≤70 Jahre.
2. Leistungsstatus (ECOG) zwischen 0 und 2.

3. Histologisch bestätigtes CD20+ und/oder CD19+ B-Zell-Non-Hodgkin-Lymphom (NHL), einschließlich der folgenden von der WHO 2008 definierten Typen:

   • DLBCL nicht anders angegeben, DLBCL im Zusammenhang mit chronischen Entzündungen und Epstein-Barr-Virus (EBV)+ DLBCL bei älteren Menschen.
   • Primäres mediastinales (thymisches) großzelliges B-Zell-Lymphom (PMBCL). Die mediastinale Masse musste einen axialen Durchmesser von <5 cm oder eine extranodale Läsionsgröße von <3 cm haben. Patienten mit großen Läsionen (≥5 cm) wurden in unsere andere klinische Studie (NCT0334662) aufgenommen.
   • Transformierter FL (tFL) .
   • FL.
   • Einige indolente Lymphome, einschließlich MCL und chronischer lymphatischer Leukämie/kleinem lymphatischem Lymphom (CLL/SLL).

4. Refraktäre Erkrankung oder Rückfall nach Behandlung mit ≥ 2 Chemotherapielinien, einschließlich Rituximab und Anthrazyklin, und entweder nach fehlgeschlagener autologer HSCT oder Ungeeignetheit oder Nichteinwilligung in eine autologe HSCT.

   Wir haben eine Chemotherapie-refraktäre Erkrankung definiert, wenn sie eines oder mehrere der folgenden Kriterien erfüllt:

   • Kein Ansprechen auf Erstlinientherapie (primär refraktäre Erkrankung).
   • Kein Ansprechen auf Zweitlinien- oder spätere Therapie.
   • PD als beste Reaktion auf das neueste Therapieschema.
   • Stabile Erkrankung (SD) als bestes Ansprechen nach mindestens 2 Zyklen der letzten Therapielinie mit einer SD-Dauer von nicht mehr als 6 Monaten ab der letzten Therapiedosis.

   Versagen nach autologer HSZT wurde wie folgt definiert:

   • PD oder rezidivierende Erkrankung ≤ 12 Monate nach ASCT (erfordert durch Biopsie nachgewiesenes Rezidiv bei rezidivierten Probanden).
   • Kein Ansprechen oder Rückfall nach Salvage-Therapie nach ASCT.
5. PD oder Rückfall ≥ 3 Monate nach Behandlung mit einer gezielten CD19-Therapie, einschließlich CD19-CAR-T-Zellen oder Anti-CD19/Anti-CD3.
6. Erfolgreiche Beurteilung der Leukapherese und Vorkultur von T-Zellen.
7. Lebenserwartung > 3 Monate.

8. Ausreichende Organfunktion:

   • Kreatinin < 1,6 mg/dl (140 µmol/l) oder Kreatinin-Clearance ≥ 60 ml/min.
   • ALT/AST < 3× Obergrenze des Normalbereichs.
   • Bilirubin < 2,0 mg/dL, es sei denn, der Proband hatte das Gilbert-Syndrom (< 3,0 mg/dL).
   • Ein Mindestmaß an pulmonaler Reserve, definiert als Dyspnoe ≤ Grad 1 und Pulsoxygenierung > 91 % mit Raumluft. Kein klinisch signifikanter Pleuraerguss.
   • Herzauswurffraktion ≥50 %, kein Hinweis auf einen Perikarderguss, bestimmt durch ein Echokardiogramm (ECHO), und keine klinisch signifikanten Elektrokardiogramm (EKG)-Befunde.

9. Eine ausreichende Knochenmarkreserve ist definiert als:

   • Absolute Neutrophilenzahl (ANC) > 1.000/mm3.
   • Absolute Lymphozytenzahl (ALC) ≥ 300/mm3.
   • Thrombozytenzahl ≥ 50.000/mm3.
   • Hämoglobin > 7,0 mg/dl.
10. Messbare oder bewertbare Erkrankung nach den „IWG Response Criteria for Malignant Lymphoma“ (Cheson 2007). Patienten in CR ohne Anzeichen einer Erkrankung waren nicht teilnahmeberechtigt.
11. Einverständniserklärung/Einwilligung, die erfordert, dass alle Patienten die Fähigkeit haben zu verstehen und bereit sind, eine schriftliche Einverständniserklärung abzugeben.

Ausschlusskriterien:

Patienten, die für diese Studie in Frage kommen, dürfen keines der folgenden Kriterien erfüllen:

1. Patienten mit eindeutiger Beteiligung des Gastrointestinaltrakts. Bei Verdacht auf eine gastrointestinale Beteiligung sollte eine Endoskopie durchgeführt werden. Patienten mit Beteiligung des Zentralnervensystems (ZNS) wurden jedoch mit Vorsicht in diese klinische Studie aufgenommen.
2. CD19-CAR-T-Zellbehandlungsversagen oder -rezidiv, Nachweis eines eindeutigen HAMA-Effekts oder negativer Tumorpunktionsnachweis von CD19 und CD20.
3. Schwangere oder stillende Frauen.
4. Unkontrollierte aktive bakterielle oder virale Infektion. (aktive Hepatitis-B- oder Hepatitis-C-Infektion, HIV-Infektion) oder Treponema-pallidum-Infektion.
5. Eine kardiovaskuläre Behinderung der Klasse III/IV gemäß der Klassifikation der New York Heart Association und eine kardiale Ejektionsfraktion von ≥50 %.
6. Geschichte der allogenen Stammzelltransplantation.
7. Jede Autoimmunerkrankung oder primäre Immunschwäche.
8. Notwendigkeit einer dringenden Therapie aufgrund von Tumormasseneffekten wie Atemwegsobstruktion oder Blutgefäßkompression.
9. Aktuelle oder erwartete Notwendigkeit einer systemischen Kortikosteroidtherapie.
10. Jedes Organversagen.
11. Die Patienten mit dem zweiten therapie- oder interventionsbedürftigen Tumor.
12. Die Probanden werden nach Einschätzung des Prüfarztes als unwahrscheinlich angesehen, dass sie alle im Protokoll erforderlichen Studienbesuche oder Verfahren, einschließlich Nachsorgebesuche, abschließen oder die Studienanforderungen für die Teilnahme erfüllen.