Behandeling van recidiverende en/of chemotherapie refractaire B-cel maligniteit door Tandem CAR T-cellen gericht op CD19 en CD20

Inclusiecriteria

Patiënten die in aanmerking komen voor opname in deze studie moeten aan alle volgende criteria voldoen:

1. Leeftijd ≥18 en ≤70 jaar.
2. Prestatiestatus (ECOG) tussen 0 en 2.

3. Histologisch bevestigd CD20+ en/of CD19+ B-cel non-Hodgkin-lymfoom (NHL), inclusief de volgende typen gedefinieerd door de WHO 2008:

   • DLBCL niet anders gespecificeerd, DLBCL geassocieerd met chronische ontsteking en Epstein-Barr-virus (EBV) + DLBCL bij ouderen.
   • Primair mediastinaal (thymus) grootcellig B-cellymfoom (PMBCL). De mediastinale massa moest een axiale diameter < 5 cm hebben of een extranodale laesie < 3 cm. Patiënten met grote laesies (≥5 cm) namen deel aan onze andere klinische studie (NCT0334662).
   • Getransformeerde FL (tFL).
   • FL.
   • Sommige indolente lymfomen, waaronder MCL en chronische lymfatische leukemie/klein lymfatisch lymfoom (CLL/SLL).

4. Refractaire ziekte of recidief na behandeling met ≥2 lijnen chemotherapie waaronder rituximab en anthracycline en autologe HSCT gefaald hebben of niet in aanmerking komen voor of niet instemmen met autologe HSCT.

   We definieerden chemotherapie-refractaire ziekte als het voldoen aan een of meer van de volgende criteria:

   • Geen respons op eerstelijnstherapie (primaire refractaire ziekte).
   • Geen reactie op tweedelijns of latere therapie.
   • PD als de beste respons op het meest recente therapieregime.
   • Stabiele ziekte (SD) als de beste respons na ten minste 2 cycli van de meest recente therapielijn met een SD-duur van niet langer dan 6 maanden vanaf de laatste dosis therapie.

   Falen na autologe HSCT werd als volgt gedefinieerd:

   • PD of recidiverende ziekte ≤12 maanden na ASCT (vereist door biopsie bewezen recidief bij recidiverende proefpersonen).
   • Geen respons of terugval nadat salvage-therapie post-ASCT is gegeven.
5. PD of terugval ≥3 maanden na behandeling met een gerichte CD19-therapie, inclusief CD19-CAR T-cellen of anti-CD19/anti-CD3.
6. Succesvolle beoordeling van leukaferese en voorkweek van T-cellen.
7. Levensverwachting > 3 maanden.

8. Adequate orgaanfunctie:

   • Creatinine < 1,6 mg/dl (140 µmol/l) of creatinineklaring ≥60 ml/min.
   • ALT/AST < 3× bovengrens van het normale bereik.
   • Bilirubine <2,0 mg/dL tenzij de proefpersoon het syndroom van Gilbert had (<3,0 mg/dL).
   • Een minimaal niveau van longreserve gedefinieerd als ≤ Graad 1 dyspnoe en pulsoxygenatie > 91% met kamerlucht. Geen klinisch significante pleurale effusie.
   • Cardiale ejectiefractie ≥50%, geen bewijs van pericardiale effusie zoals bepaald door een echocardiogram (ECHO), en geen klinisch significante bevindingen op het elektrocardiogram (ECG).

9. Een adequate beenmergreserve gedefinieerd als:

   • Absoluut aantal neutrofielen (ANC)>1.000/mm3.
   • Absoluut aantal lymfocyten (ALC) ≥300/mm3.
   • Aantal bloedplaatjes ≥ 50.000/mm3.
   • Hemoglobine > 7,0 mg/dL.
10. Meetbare of beoordeelbare ziekte volgens de "IWG Response Criteria for Maligne Lymphoma" (Cheson 2007). Patiënten in CR zonder bewijs van ziekte kwamen niet in aanmerking.
11. Geïnformeerde toestemming/instemming vereist dat alle patiënten het vermogen hebben om te begrijpen en de bereidheid hebben om schriftelijke geïnformeerde toestemming te geven.

Uitsluitingscriteria:

Patiënten die in aanmerking komen voor deze studie mogen niet voldoen aan een van de volgende criteria:

1. Patiënten met duidelijke betrokkenheid van het maagdarmkanaal. Endoscopie moet worden uitgevoerd om gastro-intestinale betrokkenheid bij verdachte patiënten te corrigeren. Patiënten met betrokkenheid van het centrale zenuwstelsel (CZS) werden echter voorzichtig in deze klinische studie opgenomen.
2. CD19 CAR T-celbehandeling mislukt of recidief, detectie van een duidelijk HAMA-effect of negatieve tumorpunctiedetectie van CD19 en CD20.
3. Zwangere of zogende vrouwen.
4. Ongecontroleerde actieve bacteriële of virale infectie. (actieve hepatitis B- of hepatitis C-infectie, hiv-infectie) of treponema pallidum-infectie.
5. Klasse III/IV cardiovasculaire handicap volgens de New York Heart Association-classificatie en een cardiale ejectiefractie ≥50%.
6. Geschiedenis van allogene stamceltransplantatie.
7. Elke auto-immuunziekte of primaire immunodeficiëntie.
8. Noodzaak van dringende therapie vanwege tumormassa-effecten zoals ademhalingsobstructie of compressie van bloedvaten.
9. Huidige of verwachte behoefte aan systemische corticosteroïdtherapie.
10. Elk orgaanfalen.
11. De patiënten met de tweede tumor die therapie of interventie nodig hebben.
12. Proefpersonen waarvan wordt aangenomen dat ze naar het oordeel van de onderzoeker waarschijnlijk niet alle onderzoeksbezoeken of -procedures die volgens het protocol vereist zijn, inclusief vervolgbezoeken, zullen voltooien of voldoen aan de onderzoeksvereisten voor deelname.