Trattamento del tumore maligno a cellule B refrattario recidivato e/o chemioterapico mediante cellule CAR T tandem mirate a CD19 e CD20

Criterio di inclusione

I pazienti idonei per l'inclusione in questo studio devono soddisfare tutti i seguenti criteri:

1. Età ≥18 e ≤70 anni.
2. Performance status (ECOG) compreso tra 0 e 2.

3. Linfoma non-Hodgkin (NHL) a cellule B CD20+ e/o CD19+ confermato istologicamente, compresi i seguenti tipi definiti dall'OMS 2008:

   • DLBCL non altrimenti specificato, DLBCL associato a infiammazione cronica e virus di Epstein-Barr (EBV)+ DLBCL negli anziani.
   • Linfoma primitivo mediastinico (timico) a grandi cellule B (PMBCL). La massa mediastinica doveva avere un diametro assiale <5 cm o una dimensione della lesione extranodale <3 cm. I pazienti con lesioni di grandi dimensioni (≥5 cm) sono stati arruolati nel nostro altro studio clinico (NCT0334662).
   • FL trasformato (tFL) .
   • FL.
   • Alcuni linfomi indolenti tra cui MCL e leucemia linfocitica cronica/piccolo linfoma linfocitico (CLL/SLL).

4. - Malattia refrattaria o recidivante dopo il trattamento con ≥2 linee di chemioterapia inclusi rituximab e antraciclina e che hanno fallito l'HSCT autologo o non sono idonei o non acconsentono all'HSCT autologo.

   Abbiamo definito la malattia refrattaria alla chemioterapia come rispondente a uno o più dei seguenti criteri:

   • Nessuna risposta alla terapia di prima linea (malattia refrattaria primaria).
   • Nessuna risposta alla terapia di seconda linea o successiva.
   • PD come migliore risposta al regime terapeutico più recente.
   • Malattia stabile (SD) come migliore risposta dopo almeno 2 cicli della linea di terapia più recente con una durata SD non superiore a 6 mesi dall'ultima dose di terapia.

   Il fallimento dopo HSCT autologo è stato definito come segue:

   • PD o malattia recidivante ≤12 mesi dopo ASCT (richiede recidiva comprovata da biopsia in soggetti recidivati).
   • Nessuna risposta o recidiva dopo che la terapia di salvataggio è stata somministrata post-ASCT.
5. PD o recidiva ≥3 mesi dopo il trattamento con una terapia mirata per CD19, comprese le cellule CD19-CAR T o anti-CD19/anti-CD3.
6. Valutazione riuscita della leucaferesi e pre-coltura delle cellule T.
7. Aspettativa di vita > 3 mesi.

8. Adeguata funzione degli organi:

   • Creatinina < 1,6 mg/dL (140 µmol/L) o clearance della creatinina ≥60 mL/min.
   • ALT/AST < 3 volte il limite superiore del range normale.
   • Bilirubina <2,0 mg/dL a meno che il soggetto non avesse la sindrome di Gilbert (<3,0 mg/dL).
   • Un livello minimo di riserva polmonare definito come dispnea di grado ≤ 1 e ossigenazione del polso > 91% con aria ambiente. Nessun versamento pleurico clinicamente significativo.
   • Frazione di eiezione cardiaca ≥50%, nessuna evidenza di versamento pericardico come determinato da un ecocardiogramma (ECHO) e nessun risultato elettrocardiografico (ECG) clinicamente significativo.

9. Un'adeguata riserva di midollo osseo definita come:

   • Conta assoluta dei neutrofili (ANC) > 1.000/mm3.
   • Conta linfocitaria assoluta (ALC)≥300/mm3.
   • Conta piastrinica ≥ 50.000/mm3.
   • Emoglobina > 7,0 mg/dL.
10. Malattia misurabile o valutabile secondo "IWG Response Criteria for Malignant Lymphoma" (Cheson 2007). I pazienti in CR senza evidenza di malattia non erano eleggibili.
11. Consenso informato/assenso che richiede che tutti i pazienti abbiano la capacità di comprendere e la volontà di fornire un consenso informato scritto.

Criteri di esclusione:

I pazienti eleggibili per questo studio non devono soddisfare nessuno dei seguenti criteri:

1. Pazienti con coinvolgimento definito del tratto gastrointestinale. L'endoscopia deve essere eseguita per confermare il coinvolgimento gastrointestinale per i pazienti sospettati. Tuttavia, i pazienti con coinvolgimento del sistema nervoso centrale (SNC) sono stati cautamente arruolati in questo studio clinico.
2. Fallimento o recidiva del trattamento con cellule CAR T CD19, rilevamento di un chiaro effetto HAMA o rilevamento negativo della puntura del tumore di CD19 e CD20.
3. Donne in gravidanza o in allattamento.
4. Infezione batterica o virale attiva incontrollata. (infezione attiva da epatite B o epatite C, infezione da HIV) o infezione da treponema pallidum.
5. Disabilità cardiovascolare di classe III/IV secondo la classificazione della New York Heart Association e frazione di eiezione cardiaca ≥50%.
6. Storia del trapianto di cellule staminali allogeniche.
7. Qualsiasi malattia autoimmune o immunodeficienza primaria.
8. Necessità di terapia urgente a causa di effetti sulla massa tumorale come ostruzione respiratoria o compressione dei vasi sanguigni.
9. Necessità attuale o prevista di terapia con corticosteroidi sistemici.
10. Qualsiasi insufficienza d'organo.
11. I pazienti con il secondo tumore che richiedono per terapia o intervento.
12. Soggetti considerati improbabili nel completare tutte le visite o le procedure di studio richieste dal protocollo, comprese le visite di follow-up, o soddisfare i requisiti dello studio per la partecipazione secondo il giudizio dello sperimentatore.