Leczenie nawrotowego i/lub opornego na chemioterapię nowotworu z komórek B za pomocą tandemowych komórek T CAR ukierunkowanych na CD19 i CD20

Kryteria przyjęcia

Pacjenci kwalifikujący się do włączenia do tego badania muszą spełniać wszystkie poniższe kryteria:

1. Wiek ≥18 i ≤70 lat.
2. Stan wydajności (ECOG) między 0 a 2.

3. Potwierdzony histologicznie chłoniak nieziarniczy (NHL) CD20+ i/lub CD19+ z komórek B, w tym następujące typy zdefiniowane przez WHO 2008:

   • DLBCL nieokreślony inaczej, DLBCL związany z przewlekłym stanem zapalnym oraz wirus Epsteina-Barra (EBV)+ DLBCL u osób starszych.
   • Pierwotny chłoniak z dużych komórek B śródpiersia (grasicy) (PMBCL). Masa śródpiersia musiała mieć średnicę osiową <5 cm lub wielkość zmiany pozawęzłowej <3 cm. Pacjenci z dużymi zmianami (≥5 cm) zostali włączeni do naszego innego badania klinicznego (NCT0334662).
   • Przekształcony FL (tFL) .
   • FL.
   • Niektóre chłoniaki indolentne, w tym MCL i przewlekła białaczka limfatyczna/chłoniak z małych limfocytów (CLL/SLL).

4. Choroba oporna na leczenie lub nawrót po leczeniu ≥2 liniami chemioterapii, w tym rytuksymabem i antracykliną, po niepowodzeniu autologicznego HSCT lub brak zgody na autologiczny HSCT lub brak zgody.

   Zdefiniowaliśmy chorobę oporną na chemioterapię jako spełniającą jedno lub więcej z następujących kryteriów:

   • Brak odpowiedzi na leczenie pierwszego rzutu (choroba pierwotna oporna na leczenie).
   • Brak odpowiedzi na terapię drugiego rzutu lub późniejszą.
   • PD jako najlepszą odpowiedź na najnowszy schemat terapii.
   • Stabilizacja choroby (SD) jako najlepsza odpowiedź po co najmniej 2 cyklach ostatniej linii terapii z czasem trwania SD nie dłuższym niż 6 miesięcy od ostatniej dawki terapii.

   Niepowodzenie po autologicznym HSCT zdefiniowano w następujący sposób:

   • PD lub nawrót choroby ≤12 miesięcy po ASCT (wymagany nawrót potwierdzony biopsją u pacjentów z nawrotem).
   • Brak odpowiedzi lub nawrót po terapii ratunkowej po ASCT.
5. PD lub nawrót ≥3 miesiące po leczeniu celowaną terapią CD19, w tym limfocytami T CD19-CAR lub anty-CD19/anty-CD3.
6. Pomyślna ocena leukaferezy i wstępna kultura limfocytów T.
7. Oczekiwana długość życia > 3 miesiące.

8. Odpowiednia funkcja narządów:

   • Kreatynina < 1,6 mg/dl (140 µmol/l) lub klirens kreatyniny ≥60 ml/min.
   • ALT/AST < 3× górna granica normy.
   • Bilirubina <2,0 mg/dl, chyba że pacjent miał zespół Gilberta (<3,0 mg/dl).
   • Minimalny poziom rezerwy płucnej zdefiniowany jako duszność ≤ stopnia 1 i utlenowanie tętna > 91% przy powietrzu pokojowym. Brak klinicznie istotnego wysięku opłucnowego.
   • Frakcja wyrzutowa serca ≥50%, brak wysięku osierdziowego stwierdzonego w badaniu echokardiograficznym (ECHO) oraz brak klinicznie istotnych zmian w elektrokardiogramie (EKG).

9. Odpowiednia rezerwa szpiku kostnego definiowana jako:

   • Bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) >1000/mm3.
   • Bezwzględna liczba limfocytów (ALC) ≥300/mm3.
   • Liczba płytek krwi ≥ 50 000/mm3.
   • Hemoglobina > 7,0 mg/dl.
10. Mierzalna lub możliwa do oceny choroba zgodnie z „Kryteriami odpowiedzi IWG dla chłoniaka złośliwego” (Cheson 2007). Pacjenci w CR bez objawów choroby nie kwalifikowali się.
11. Świadoma zgoda/zgoda wymagająca, aby wszyscy pacjenci byli w stanie zrozumieć i byli gotowi udzielić pisemnej świadomej zgody.

Kryteria wyłączenia:

Pacjenci kwalifikujący się do tego badania nie mogą spełniać żadnego z poniższych kryteriów:

1. Pacjenci z wyraźnym zajęciem przewodu pokarmowego. Należy wykonać endoskopię w celu potwierdzenia zajęcia przewodu pokarmowego u pacjentów z podejrzeniem. Jednak pacjentów z zajęciem ośrodkowego układu nerwowego (OUN) ostrożnie włączano do tego badania klinicznego.
2. Niepowodzenie lub nawrót leczenia komórkami T CD19 CAR, wykrycie wyraźnego efektu HAMA lub ujemne wykrycie CD19 i CD20 przez nakłucie guza.
3. Kobiety w ciąży lub karmiące piersią.
4. Niekontrolowana aktywna infekcja bakteryjna lub wirusowa. (czynne zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B lub typu C, zakażenie wirusem HIV) lub zakażenie treponema blady.
5. Niewydolność sercowo-naczyniowa klasy III/IV według klasyfikacji New York Heart Association i frakcja wyrzutowa serca ≥50%.
6. Historia allogenicznych przeszczepów komórek macierzystych.
7. Jakakolwiek choroba autoimmunologiczna lub pierwotny niedobór odporności.
8. Konieczność pilnej terapii z powodu masy guza, takiej jak niedrożność dróg oddechowych lub ucisk na naczynia krwionośne.
9. Obecna lub spodziewana potrzeba ogólnoustrojowej terapii kortykosteroidami.
10. Jakakolwiek niewydolność narządów.
11. Pacjenci z drugim guzem wymagającym leczenia lub interwencji.
12. Pacjenci uznani za mało prawdopodobnych, aby ukończyli wszystkie wymagane protokołem wizyty lub procedury badawcze, w tym wizyty kontrolne, lub spełnili wymagania udziału w badaniu zgodnie z oceną badacza.