Лечение рецидива и/или резистентной к химиотерапии В-клеточной злокачественности с помощью тандемных CAR Т-клеток, нацеленных на CD19 и CD20

Критерии включения

Пациенты, имеющие право на включение в это исследование, должны соответствовать всем следующим критериям:

1. Возраст ≥18 и ≤70 лет.
2. Состояние производительности (ECOG) от 0 до 2.

3. Гистологически подтвержденная CD20+ и/или CD19+ В-клеточная неходжкинская лимфома (НХЛ), включая следующие типы, определенные ВОЗ 2008:

   • DLBCL, не указанный иначе, DLBCL, связанный с хроническим воспалением, и вирус Эпштейна-Барр (EBV) + DLBCL у пожилых людей.
   • Первичная медиастинальная (тимусная) крупноклеточная В-клеточная лимфома (ПМВКЛ). Масса средостения должна была иметь аксиальный диаметр <5 см или экстранодальный размер поражения <3 см. Пациенты с большими поражениями (≥5 см) были включены в наше другое клиническое исследование (NCT0334662).
   • Преобразованный ФЛ (тФЛ).
   • Флорида
   • Некоторые индолентные лимфомы, включая MCL и хронический лимфолейкоз/малую лимфоцитарную лимфому (CLL/SLL).

4. Рефрактерное заболевание или рецидив после лечения ≥2 линий химиотерапии, включая ритуксимаб и антрациклин, и либо неудачная аутологичная ТГСК, либо непригодность или отказ от проведения аутологичной ТГСК.

   Мы определили рефрактерное к химиотерапии заболевание как соответствующее одному или нескольким из следующих критериев:

   • Отсутствие ответа на терапию первой линии (первично-резистентное заболевание).
   • Нет ответа на вторую линию или более позднюю терапию.
   • ПД как лучший ответ на самую последнюю схему терапии.
   • Стабильное заболевание (SD) как наилучший ответ после не менее 2 циклов самой последней линии терапии с продолжительностью SD не более 6 месяцев с момента последней дозы терапии.

   Неудача после аутологичной ТГСК определялась следующим образом:

   • Болезнь Паркинсона или рецидив заболевания через ≤12 месяцев после ASCT (требуется подтвержденный биопсией рецидив у пациентов с рецидивом).
   • Никакого ответа или рецидива после терапии спасения не дается после ASCT.
5. Болезнь Паркинсона или рецидив ≥3 месяцев после лечения таргетной терапией против CD19, включая Т-клетки CD19-CAR или анти-CD19/анти-CD3.
6. Успешная оценка лейкафереза ​​и предварительная культура Т-клеток.
7. Ожидаемая продолжительность жизни > 3 месяцев.

8. Адекватная функция органов:

   • Креатинин < 1,6 мг/дл (140 мкмоль/л) или клиренс креатинина ≥60 мл/мин.
   • АЛТ/АСТ < 3-кратный верхний предел нормального диапазона.
   • Билирубин <2,0 мг/дл, если у субъекта не было синдрома Жильбера (<3,0 мг/дл).
   • Минимальный уровень легочного резерва определяется как одышка ≤ 1 степени и пульсовая оксигенация > 91% на комнатном воздухе. Отсутствие клинически значимого плеврального выпота.
   • Фракция сердечного выброса ≥50%, отсутствие признаков перикардиального выпота, определяемого эхокардиограммой (ЭХО), и отсутствие клинически значимых результатов электрокардиограммы (ЭКГ).

9. Адекватный резерв костного мозга определяется как:

   • Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) > 1000/мм3.
   • Абсолютное количество лимфоцитов (ALC) ≥300/мм3.
   • Количество тромбоцитов ≥ 50 000/мм3.
   • Гемоглобин > 7,0 мг/дл.
10. Поддающееся измерению или оценке заболевание в соответствии с «Критериями ответа IWG для злокачественной лимфомы» (Cheson 2007). Пациенты с CR без признаков заболевания не подходили.
11. Информированное согласие/согласие, требующее, чтобы все пациенты были способны понять и были готовы дать письменное информированное согласие.

Критерий исключения:

Пациенты, имеющие право на участие в этом исследовании, не должны соответствовать ни одному из следующих критериев:

1. Пациенты с определенным поражением желудочно-кишечного тракта. Эндоскопия должна быть выполнена для подтверждения поражения желудочно-кишечного тракта у пациентов с подозрением. Однако в это клиническое исследование с осторожностью включались пациенты с поражением центральной нервной системы (ЦНС).
2. Неэффективность лечения CD19 CAR T-клетками или рецидив, обнаружение явного эффекта HAMA или отрицательное обнаружение CD19 и CD20 при пункции опухоли.
3. Беременные или кормящие женщины.
4. Неконтролируемая активная бактериальная или вирусная инфекция. (активная инфекция гепатита В или гепатита С, ВИЧ-инфекция) или инфекция бледной трепонемой.
5. Сердечно-сосудистая недостаточность III/IV степени по классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации и фракция сердечного выброса ≥50%.
6. История аллогенной трансплантации стволовых клеток.
7. Любое аутоиммунное заболевание или первичный иммунодефицит.
8. Потребность в неотложной терапии из-за массовых эффектов опухоли, таких как обструкция дыхательных путей или сдавление кровеносных сосудов.
9. Текущая или ожидаемая потребность в системной кортикостероидной терапии.
10. Любая органная недостаточность.
11. Пациенты со второй опухолью, нуждающиеся в терапии или вмешательстве.
12. Субъекты, которые, как считается, вряд ли завершат все требуемые протоколом визиты или процедуры исследования, включая последующие визиты, или будут соответствовать требованиям исследования для участия в соответствии с суждением исследователя.