Tratamiento de neoplasias malignas de células B en recaída o refractarias a la quimioterapia mediante células T CAR en tándem dirigidas a CD19 y CD20

Criterios de inclusión

Los pacientes elegibles para su inclusión en este estudio deben cumplir con todos los siguientes criterios:

1. Edad ≥18 y ≤70 años.
2. Estado funcional (ECOG) entre 0 y 2.

3. Linfoma no Hodgkin (LNH) de células B CD20+ y/o CD19+ confirmado histológicamente, incluidos los siguientes tipos definidos por la OMS 2008:

   • DLBCL no especificado, DLBCL asociado con inflamación crónica y virus de Epstein-Barr (EBV) + DLBCL en ancianos.
   • Linfoma primario de células B grandes del mediastino (tímico) (PMBCL). La masa mediastínica debía tener un diámetro axial < 5 cm o un tamaño de lesión extraganglionar < 3 cm. Los pacientes con lesiones grandes (≥5 cm) se inscribieron en nuestro otro ensayo clínico (NCT0334662).
   • FL transformado (tFL) .
   • FLORIDA.
   • Algunos linfomas indolentes que incluyen LCM y leucemia linfocítica crónica/linfoma linfocítico pequeño (CLL/SLL).

4. Enfermedad refractaria o recidivante después del tratamiento con ≥2 líneas de quimioterapia, incluidos rituximab y antraciclina, y haber fracasado en el HSCT autólogo o no ser elegible para el HSCT autólogo o no haberlo consentido.

   La enfermedad refractaria a la quimioterapia se definió como aquella que cumplía uno o más de los siguientes criterios:

   • Sin respuesta al tratamiento de primera línea (enfermedad refractaria primaria).
   • Sin respuesta a la terapia de segunda línea o posterior.
   • DP como la mejor respuesta al régimen de terapia más reciente.
   • Enfermedad estable (SD) como la mejor respuesta después de al menos 2 ciclos de la línea de terapia más reciente con una duración de SD de no más de 6 meses desde la última dosis de terapia.

   El fracaso después del HSCT autólogo se definió de la siguiente manera:

   • EP o enfermedad recidivante ≤12 meses después del TACM (requiere recurrencia comprobada por biopsia en sujetos recidivantes).
   • Sin respuesta o recaída después de que se administre terapia de rescate posterior al TACM.
5. EP o recaída ≥3 meses después del tratamiento con una terapia dirigida contra CD19, incluidas las células T CD19-CAR o anti-CD19/anti-CD3.
6. Evaluación exitosa de leucaféresis y precultivo de células T.
7. Esperanza de vida > 3 meses.

8. Función adecuada del órgano:

   • Creatinina < 1,6 mg/dL (140 µmol/L) o aclaramiento de creatinina ≥60 mL/min.
   • ALT/AST < 3× límite superior del rango normal.
   • Bilirrubina <2,0 mg/dl a menos que el sujeto tuviera el síndrome de Gilbert (<3,0 mg/dl).
   • Un nivel mínimo de reserva pulmonar definido como ≤ grado 1 de disnea y oxigenación del pulso > 91 % con aire ambiente. Sin derrame pleural clínicamente significativo.
   • Fracción de eyección cardíaca ≥50%, sin evidencia de derrame pericárdico determinado por un ecocardiograma (ECHO) y sin hallazgos clínicamente significativos en el electrocardiograma (ECG).

9. Una reserva adecuada de médula ósea definida como:

   • Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) >1.000/mm3.
   • Recuento absoluto de linfocitos (ALC)≥300/mm3.
   • Recuento de plaquetas ≥ 50.000/mm3.
   • Hemoglobina > 7,0 mg/dL.
10. Enfermedad medible o evaluable según los "Criterios de respuesta del IWG para el linfoma maligno" (Cheson 2007). Los pacientes en RC sin evidencia de enfermedad no fueron elegibles.
11. Consentimiento/asentimiento informado que requiere que todos los pacientes tengan la capacidad de comprender y la voluntad de proporcionar un consentimiento informado por escrito.

Criterio de exclusión:

Los pacientes elegibles para este estudio no deben cumplir con ninguno de los siguientes criterios:

1. Pacientes con compromiso definitivo del tracto gastrointestinal. Se debe realizar una endoscopia para confirmar la afectación gastrointestinal para los pacientes con sospecha. Sin embargo, los pacientes con afectación del sistema nervioso central (SNC) se inscribieron con cautela en este estudio clínico.
2. Fracaso o recurrencia del tratamiento con células CD19 CAR T, detección de un claro efecto HAMA o detección negativa de punción tumoral de CD19 y CD20.
3. Mujeres embarazadas o lactantes.
4. Infección bacteriana o viral activa no controlada. (infección por hepatitis B o hepatitis C activa, infección por VIH) o infección por treponema pallidum.
5. Incapacidad cardiovascular clase III/IV según la clasificación de la New York Heart Association y fracción de eyección cardiaca ≥50%.
6. Historia del trasplante alogénico de células madre.
7. Cualquier enfermedad autoinmune o inmunodeficiencia primaria.
8. Requerimiento de terapia urgente debido a efectos de masa tumoral como obstrucción respiratoria o compresión de vasos sanguíneos.
9. Necesidad actual o esperada de terapia con corticosteroides sistémicos.
10. Cualquier falla orgánica.
11. Los pacientes con el segundo tumor que requieren terapia o intervención.
12. Sujetos considerados poco probables de completar todas las visitas o procedimientos del estudio requeridos por el protocolo, incluidas las visitas de seguimiento, o cumplir con los requisitos del estudio para participar según el criterio del investigador.