Étude de l'AZD5991 seul ou en association avec le vénétoclax dans les hémopathies malignes récidivantes ou réfractaires.

Critères d'inclusion (AZD5991 + vénétoclax) :

• Fourniture d'un consentement éclairé écrit signé et daté avant toute procédure, échantillonnage et analyse spécifiques à l'étude.
• Hommes et femmes de 18 à 85 ans inclus.
• Diagnostic d'AML et histologiquement prouvé sur la base des critères établis par l'Organisation mondiale de la santé (OMS) comme documenté par les dossiers médicaux. Doit avoir une infiltration blastique mesurable dans la moelle osseuse qui servira de paramètre de réponse
• Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤2.
• Doit avoir reçu au moins 1 ligne de traitement antérieure et il ne doit y avoir aucune option de traitement disponible connue pour apporter un bénéfice clinique. Reportez-vous aux directives du National Comprehensive Cancer Network (NCCN).
• Maladie active documentée nécessitant un traitement conformément aux directives respectives du NCCN qui est en rechute ou réfractaire définie comme :
• Récidive de la maladie après réponse à une ou plusieurs lignes de traitement antérieures.
• Ou maladie évolutive après la fin du schéma thérapeutique précédant l'entrée dans l'étude.
• GB ≤10 000 cellules/mm3 (10 x 109/L) ; l'utilisation de la leucaphérèse ou de l'hydroxyurée avant l'initiation du médicament à l'étude est autorisée pour atteindre ce critère d'entrée.
• Fonctions hépatique et rénale adéquates au moment du dépistage définies comme :
• Aspartate aminotransférase sérique (AST) et alanine aminotransférase (ALT) ≤ 3,0 x limite supérieure de la normale (LSN).
• Bilirubine ≤ 1,5 x LSN (sauf si l'augmentation de la bilirubine est due au syndrome de Gilbert ou d'origine non hépatique).
• Créatinine sérique ≤ 1,5 fois la LSN et clairance de la créatinine ≥ 50 ml/min (mesurée ou calculée par l'équation de Cockcroft et Gault [(140-Age) • Masse (kg)/(72 • créatinine mg/dL) • multiplier par 0,85 si femme] ).
• Lipase ≤ 1,5 x LSN et amylase sérique ≤ 1,5 x LSN et aucun antécédent de pancréatite.
• Les femmes doivent utiliser des mesures contraceptives adéquates, ne doivent pas allaiter et doivent avoir un test de grossesse négatif avant le début du traitement si elles sont en âge de procréer ou doivent avoir des preuves de non-procréation.
• Les hommes doivent être disposés à utiliser une contraception barrière (c'est-à-dire des préservatifs) et à s'abstenir de donner du sperme pendant et après la conduite de l'essai.

Critères d'exclusion (AZD5991 + vénétoclax) :

• Traitement avec l'un des éléments suivants :

  • Tout agent expérimental d'une étude clinique précédente dans les 4 demi-vies ou 14 jours, selon la plus élevée, dudit ou desdits agents expérimentaux antérieurs en ce qui concerne la première dose du traitement à l'étude sur ce protocole. Période de sevrage non requise chez les sujets atteints d'une maladie agressive qui nécessitent un traitement plus tôt.
  • Toute autre chimiothérapie, immunothérapie ou agent anticancéreux dans les 2 semaines suivant la première dose du traitement à l'étude. Période de sevrage non requise chez les sujets atteints d'une maladie agressive qui nécessitent un traitement plus tôt.
  • Tout facteur de croissance hématopoïétique (p. ex., filgrastim [facteur stimulant les colonies de granulocytes ; G-CSF], sargramostine [facteur stimulant les colonies de granulocytes-macrophages ; GM-CSF]) dans les 7 jours suivant la première dose du médicament à l'étude ou du G-CSF pégylé (pegfilgrastim) ou darbepoetin dans les 14 jours suivant la première dose du médicament à l'étude.
  • Chirurgie majeure (à l'exclusion de la mise en place d'un accès vasculaire) dans les 4 semaines suivant la première dose du traitement à l'étude.
• À l'exception de l'alopécie, toute toxicité non résolue d'un traitement antérieur supérieure au grade CTCAE 1 au moment du début du traitement de l'étude.
• LAM avec atteinte connue du système nerveux central.
• À en juger par l'investigateur, tout signe de maladie systémique grave ou incontrôlée (p. ex., insuffisance hépatique grave, maladie pulmonaire interstitielle [maladie pulmonaire bilatérale, diffuse, parenchymateuse]), ou affections respiratoires ou cardiaques instables ou non compensées, ou hypertension non contrôlée, antécédent ou diathèses hémorragiques actives (p. ex., hémophilie ou maladie de von Willebrand) ou infection systémique active fongique, bactérienne, virale ou autre (définie comme présentant des signes/symptômes continus liés à l'infection et sans amélioration, malgré des antibiotiques appropriés ou d'autres traitement), ou un traitement anti-infectieux par voie intraveineuse dans les 2 semaines précédant la première dose du médicament à l'étude.
• Syndrome de malabsorption ou autre condition qui exclut la voie entérale d'administration.
• Maladie respiratoire chronique nécessitant une utilisation continue d'oxygène.
• Diagnostic connu d'un trouble d'hypercoagulabilité autre que la malignité

• A subi l'une des procédures suivantes ou a connu l'une des conditions suivantes actuellement ou au cours des 6 mois précédents :

  • angine de poitrine
  • arythmies supraventriculaires, y compris la fibrillation auriculaire, qui ne sont pas contrôlées
  • Myocardite
  • insuffisance cardiaque Classe NYHA I ou supérieure

• Expérimenté l'une des conditions suivantes actuellement ou à tout moment antérieur

  • Infarctus du myocarde (IM)
  • pontage de l'artère coronaire
  • angioplastie
  • stent vasculaire
  • Insuffisance cardiaque Classe NYHA ≥ 2
  • Arythmies ventriculaires nécessitant un traitement continu

• L'un des critères cardiaques suivants :

  • Intervalle QT moyen corrigé au repos (QTcF) ≥ 450 msec applicable aux deux sexes obtenu à partir de 3 électrocardiogrammes (ECG) (moyenne)
  • Toute anomalie cliniquement importante du rythme, de la conduction ou de la morphologie de l'ECG au repos, par exemple, bloc de branche gauche complet, bloc AV du deuxième au troisième degré, dysfonctionnement du nœud sinusal avec pause sinusale cliniquement significative
  • Tout facteur augmentant le risque d'allongement de l'intervalle QTc ou le risque d'événements arythmiques tels que l'insuffisance cardiaque, l'hypokaliémie, le syndrome du QT long congénital, les antécédents familiaux de syndrome du QT long ou la mort subite inexpliquée avant l'âge de 40 ans. Les médicaments concomitants connus pour prolonger l'intervalle QTc doivent être utilisés avec prudence et ne peuvent pas être utilisés à partir de la première dose du médicament à l'étude et pendant la période d'examen du DLT.
  • Dépression de l'onde ST et modifications de l'onde T (par ex. inversion ou aplati) dans un ECG récent ou de dépistage
  • Lecture du test CPK ≥ ULN lors du dépistage
  • Sujets avec n'importe quel test de troponine lisant ≥ LSN pendant le dépistage
  • Fraction d'éjection ventriculaire gauche [FEVG]
• Antécédents de réactions allergiques ou anaphylactiques sévères aux mimétiques BH3 ou antécédents d'hypersensibilité aux excipients actifs ou inactifs de l'AZD5991.
• Reçu ce qui suit dans les 7 jours précédant le début du vénétoclax :
• Inducteurs puissants ou modérés du cytochrome P450 3A (CYP3A)
• Inhibiteurs puissants ou modérés du CYP3A
• Inhibiteurs Pg-P
• Pamplemousse consommé, produits à base de pamplemousse, oranges de Séville (y compris marmelade contenant des oranges de Séville) ou carambole dans les 3 jours précédant l'initiation du vénétoclax.