Az AZD5991 vizsgálata önmagában vagy Venetoclaxszal kombinálva visszaeső vagy refrakter hematológiai rosszindulatú daganatokban.

Bevételi kritériumok (AZD5991 + venetoclax):

• Aláírt és keltezett, írásos, tájékozott beleegyezés biztosítása bármely vizsgálatspecifikus eljárás, mintavétel és elemzés előtt.
• Férfiak és nők 18-85 éves korig, beleértve.
• Az AML diagnózisa és szövettanilag igazolt, az Egészségügyi Világszervezet (WHO) által megállapított kritériumok alapján, az orvosi feljegyzések alapján. Mérhető beszűrődéssel kell rendelkeznie a csontvelőben, amely válaszparaméterként fog szolgálni
• Az Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) teljesítménye ≤2.
• Legalább 1 korábbi terápiában részesülnie kell, és nem állhat rendelkezésre olyan kezelési lehetőség, amelyről ismert, hogy klinikai előnyökkel járna. Tekintse meg a National Comprehensive Cancer Network (NCCN) irányelveit.
• Dokumentált aktív betegség, amely a megfelelő NCCN-irányelv szerint kezelést igényel, és amely relapszus vagy refrakter a következőképpen definiálva:
• A betegség kiújulása a korábbi terápiás vonal(ok)ra adott válasz után.
• Vagy progresszív betegség a vizsgálatba való belépés előtti kezelési rend befejezése után.
• WBC ≤10 000 sejt/mm3 (10 x 109/L); leukaferézis vagy hidroxi-karbamid alkalmazása a vizsgálati gyógyszer megkezdése előtt megengedett ennek a bekerülési feltételnek a teljesítéséhez.
• Megfelelő máj- és vesefunkció a szűrés során, a következők szerint:
• A szérum aszpartát-aminotranszferáz (AST) és alanin-aminotranszferáz (ALT) értéke ≤3,0-szorosa a normálérték felső határának (ULN).
• Bilirubin ≤1,5 ​​x ULN (kivéve, ha a bilirubin emelkedése Gilbert-szindróma vagy nem máj eredetű).
• A szérum kreatinin ≤ 1,5-szerese a normálérték felső határának és kreatinin-clearance ≥50 ml/perc (Cockcroft és Gault egyenlettel mérve vagy kiszámítva [(140-életkor) • Tömeg (kg)/(72 • kreatinin mg/dl) • szorozzuk meg 0,85-tel, ha nő ).
• Lipáz ≤ 1,5 x ULN és szérum amiláz ≤ 1,5 x ULN, és a kórelőzményben nincs pancreatitis.
• A nőknek megfelelő fogamzásgátlást kell alkalmazniuk, nem szoptathatnak, és negatív terhességi tesztet kell végezniük az adagolás megkezdése előtt, ha fogamzóképes korban vannak, vagy ha nem fogamzóképes korukra utalnak.
• A férfiaknak hajlandónak kell lenniük a barrier fogamzásgátlás (azaz óvszer) alkalmazására, és tartózkodniuk kell a spermiumok adományozásától a vizsgálat során és azt követően.

Kizárási kritériumok (AZD5991 + venetoklax):

• Kezelés a következők bármelyikével:

  • Bármely vizsgálati anyag egy korábbi klinikai vizsgálatból 4 felezési időn belül vagy 14 napon belül, attól függően, hogy melyik a nagyobb, az említett korábbi vizsgálati szer(ek) közül, tekintettel az e protokoll szerinti vizsgálati kezelés első dózisára. Agresszív betegségben szenvedő betegeknél, akik hamarabb igényelnek kezelést, nem szükséges a kimosódási időszak.
  • Bármilyen más kemoterápia, immunterápia vagy rákellenes szer a vizsgálati kezelés első adagját követő 2 héten belül. Agresszív betegségben szenvedő betegeknél, akik hamarabb igényelnek kezelést, nem szükséges a kimosódási időszak.
  • Bármilyen hematopoietikus növekedési faktor (pl. filgrasztim [granulocita telep-stimuláló faktor; G-CSF], sargramostin [granulocita-makrofág telep-stimuláló faktor; GM-CSF]) a vizsgálati gyógyszer vagy pegilált G-CSF első adagját követő 7 napon belül (pegfilgrasztim) vagy darbepoetin a vizsgált gyógyszer első adagját követő 14 napon belül.
  • Nagy műtét (kivéve a vaszkuláris hozzáférés elhelyezését) a vizsgálati kezelés első adagját követő 4 héten belül.
• Az alopecia kivételével, a korábbi kezelésből származó minden megoldatlan toxicitás, amely a vizsgálati kezelés megkezdésekor magasabb volt, mint a CTCAE 1. fokozata.
• AML ismert aktív központi idegrendszeri érintettséggel.
• A vizsgáló megítélése szerint súlyos vagy kontrollálatlan szisztémás betegség (pl. súlyos májkárosodás, intersticiális tüdőbetegség [kétoldali, diffúz, parenchymás tüdőbetegség]), vagy jelenlegi instabil vagy kompenzálatlan légzőszervi vagy szívbetegség, vagy kontrollálatlan magas vérnyomás, anamnézis vérzéses diathesis (pl. hemofília vagy von Willebrand-kór) vagy kontrollálatlan aktív szisztémás gombás, bakteriális, vírusos vagy egyéb fertőzés (úgy definiálva, hogy a fertőzéshez kapcsolódó folyamatos jelek/tünetek mutatkoznak, és a megfelelő antibiotikumok vagy egyéb kezelés ellenére sem javulnak) kezelés), vagy intravénás fertőzésellenes kezelés a vizsgálati gyógyszer első adagja előtt 2 héten belül.
• Malabszorpciós szindróma vagy más olyan állapot, amely kizárja az enterális beadási módot.
• Krónikus légúti betegség, amely folyamatos oxigénhasználatot igényel.
• Hiperkoagulálható rendellenesség ismert diagnózisa, amely nem rosszindulatú

• Az alábbi eljárások bármelyikén átesett, vagy a következő állapotok bármelyikét tapasztalta jelenleg vagy az elmúlt 6 hónapban:

  • angina pectoris
  • szupraventrikuláris aritmiák, beleértve a pitvarfibrillációt, amelyek nem kontrollálhatók
  • Szívizomgyulladás
  • szívelégtelenség NYHA I. osztályú vagy magasabb

• Jelenleg vagy bármely korábbi időpontban az alábbi állapotok bármelyikét tapasztalta

  • Szívinfarktus (MI)
  • koszorúér bypass graft
  • angioplasztika
  • vaszkuláris stent
  • Szívelégtelenség NYHA osztály ≥ 2
  • Folyamatos kezelést igénylő kamrai aritmiák

• A következő szívkritériumok bármelyike:

  • Átlagos nyugalmi korrigált QT-intervallum (QTcF) ≥ 450 msec, mindkét nemre vonatkozik 3 elektrokardiogramból (EKG) (átlagosan)
  • Bármilyen klinikailag fontos rendellenesség a nyugalmi EKG ritmusában, vezetésében vagy morfológiájában, pl. teljes bal oldali köteg-elágazás blokk, másod-harmadik fokú AV-blokk, sinuscsomó-diszfunkció klinikailag jelentős sinusszünettel
  • Bármely olyan tényező, amely növeli a QTc megnyúlásának vagy az aritmiás események kockázatát, mint például szívelégtelenség, hypokalaemia, veleszületett hosszú QT-szindróma, hosszú QT-szindróma a családi anamnézisben vagy 40 év alatti megmagyarázhatatlan hirtelen halál. A QTc-t meghosszabbító egyidejűleg alkalmazott gyógyszereket óvatosan kell alkalmazni, és nem alkalmazhatók a vizsgált gyógyszer első adagjával kezdődően és a DLT felülvizsgálati időszakáig.
  • Az ST-hullám depressziója és a T-hullám változásai (pl. inverzió vagy lapított) friss vagy szűrő EKG-ban
  • CPK vizsgálati érték ≥ ULN a szűréskor
  • Olyan alanyok, akiknél a szűrés során a troponin-teszt ≥ULN-t mutatott
  • Bal kamrai ejekciós frakció [LVEF]
• Súlyos allergiás vagy anafilaxiás reakciók a kórtörténetben a BH3 mimetikumokkal szemben vagy az AZD5991 aktív vagy inaktív segédanyagaival szembeni túlérzékenység.
• A venetoclax kezelés megkezdése előtt 7 napon belül a következőket kapta:
• Erős vagy mérsékelt citokróm P450 3A (CYP3A) induktorok
• Erős vagy közepes CYP3A-gátlók
• Pg-P inhibitorok
• Fogyasztott grapefruitot, grapefruittermékeket, sevillai narancsot (beleértve a sevillai narancsot tartalmazó lekvárt is) vagy csillaggyümölcsöt a venetoklax megkezdése előtt 3 napon belül.