Undersøgelse af AZD5991 alene eller i kombination med Venetoclax ved recidiverende eller refraktære hæmatologiske maligniteter.

Inklusionskriterier (AZD5991 + venetoclax):

• Levering af underskrevet og dateret, skriftligt informeret samtykke forud for undersøgelsesspecifikke procedurer, prøveudtagning og analyser.
• Mænd og kvinder i alderen 18 til 85 år inklusive.
• Diagnose af AML og histologisk bevist baseret på kriterier fastsat af Verdenssundhedsorganisationen (WHO) som dokumenteret af lægejournaler. Skal have en målbar blastinfiltration i knoglemarv, som vil fungere som en responsparameter
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus på ≤2.
• Skal have modtaget mindst 1 tidligere behandlingslinje, og der må ikke være nogen tilgængelige behandlingsmuligheder, der vides at give kliniske fordele. Se retningslinjerne for National Comprehensive Cancer Network (NCCN).
• Dokumenteret aktiv sygdom, der kræver behandling i henhold til respektive NCCN-retningslinje, som er recidiverende eller refraktær defineret som:
• Tilbagefald af sygdom efter respons på tidligere behandlingslinjer.
• Eller progressiv sygdom efter afslutning af behandlingsregimet forud for indtræden i undersøgelsen.
• WBC ≤10.000 celler/mm3 (10 x 109/L); brug af leukaferese eller hydroxyurinstof før påbegyndelse af studielægemidlet tillades for at opnå dette adgangskriterium.
• Tilstrækkelig lever- og nyrefunktion ved screening defineret som:
• Serumaspartataminotransferase (AST) og alaninaminotransferase (ALT) ≤3,0 x øvre normalgrænse (ULN).
• Bilirubin ≤1,5 ​​x ULN (medmindre bilirubinstigningen skyldes Gilberts syndrom eller af ikke-hepatisk oprindelse).
• Serumkreatinin ≤1,5 ​​gange ULN og kreatininclearance ≥50 mL/min (målt eller beregnet ved Cockcroft og Gault-ligning [(140-alder) • Masse (kg)/(72 • kreatinin mg/dL) • gange med 0,85 hvis kvinde] ).
• Lipase ≤1,5 ​​x ULN og serumamylase ≤1,5 ​​x ULN og ingen historie med pancreatitis.
• Kvinder bør anvende passende præventionsforanstaltninger, bør ikke amme og skal have en negativ graviditetstest før start af dosering, hvis de er i den fødedygtige alder eller skal have tegn på ikke-fertilitet.
• Mænd bør være villige til at bruge barriereprævention (dvs. kondomer) og afstå fra sæddonation under og efter afviklingen af ​​forsøget.

Eksklusionskriterier (AZD5991 + venetoclax):

• Behandling med et af følgende:

  • Ethvert forsøgsmiddel fra en tidligere klinisk undersøgelse inden for 4 halveringstider eller 14 dage, alt efter hvad der er størst, af det eller de tidligere forsøgsmidler med hensyn til den første dosis af undersøgelsesbehandling i henhold til denne protokol. Udvaskningsperiode er ikke påkrævet hos personer med aggressiv sygdom, som kræver behandling tidligere.
  • Enhver anden kemoterapi, immunterapi eller anticancermidler inden for 2 uger efter den første dosis af undersøgelsesbehandlingen. Udvaskningsperiode er ikke påkrævet hos personer med aggressiv sygdom, som kræver behandling tidligere.
  • Enhver hæmatopoietisk vækstfaktor (f.eks. filgrastim [granulocytkolonistimulerende faktor; G-CSF], sargramostin [granulocyt-makrofagkolonistimulerende faktor; GM-CSF]) inden for 7 dage efter den første dosis af undersøgelseslægemidlet eller pegyleret G-CSF (pegfilgrastim) eller darbepoetin inden for 14 dage efter den første dosis af forsøgslægemidlet.
  • Større operation (eksklusive placering af vaskulær adgang) inden for 4 uger efter den første dosis af undersøgelsesbehandlingen.
• Bortset fra alopeci, enhver uafklaret toksicitet fra tidligere behandling større end CTCAE Grad 1 på tidspunktet for start af undersøgelsesbehandlingen.
• AML med kendt aktiv involvering af centralnervesystemet.
• Som bedømt af investigator, ethvert bevis på alvorlig eller ukontrolleret systemisk sygdom (f.eks. alvorlig leverinsufficiens, interstitiel lungesygdom [bilateral, diffus, parenkymal lungesygdom]) eller aktuelle ustabile eller ukompenserede respiratoriske eller hjertesygdomme, eller ukontrolleret hypertension, historie af eller aktive blødende diateser (f.eks. hæmofili eller von Willebrands sygdom) eller ukontrolleret aktiv systemisk svampe-, bakteriel, viral eller anden infektion (defineret som udviser vedvarende tegn/symptomer relateret til infektionen og uden bedring på trods af passende antibiotika eller andre behandling), eller intravenøs anti-infektionsbehandling inden for 2 uger før første dosis af undersøgelseslægemidlet.
• Malabsorptionssyndrom eller anden tilstand, der udelukker enteral administrationsvej.
• Kronisk luftvejssygdom, der kræver kontinuerlig iltforbrug.
• Kendt diagnose af en anden hyperkoagulerbar lidelse end malignitet

• Gennemgået en af ​​følgende procedurer eller oplevet en af ​​følgende tilstande i øjeblikket eller inden for de foregående 6 måneder:

  • hjertekrampe
  • supraventrikulære arytmier, herunder atrieflimren, som er ukontrollerede
  • Myokarditis
  • hjertesvigt NYHA klasse I eller derover

• Oplevet en af ​​følgende tilstande i øjeblikket eller på et hvilket som helst tidligere tidspunkt

  • Myokardieinfarkt (MI)
  • koronararterie bypass-graft
  • angioplastik
  • vaskulær stent
  • Hjertesvigt NYHA klasse ≥ 2
  • Ventrikulære arytmier, der kræver kontinuerlig terapi

• Et af følgende hjertekriterier:

  • Gennemsnitlig hvilekorrigeret QT-interval (QTcF) ≥ 450 msek gældende for begge køn opnået fra 3 elektrokardiogrammer (EKG'er) (gennemsnit)
  • Alle klinisk vigtige abnormiteter i rytme, ledning eller morfologi af hvile-EKG, f.eks. komplet venstre grenblok, anden til tredje grads AV-blok, sinusknudedysfunktion med klinisk signifikant sinuspause
  • Enhver faktor, der øger risikoen for QTc-forlængelse eller risiko for arytmiske hændelser såsom hjertesvigt, hypokaliæmi, medfødt langt QT-syndrom, familiehistorie med langt QT-syndrom eller uforklarlig pludselig død under 40 år. Samtidig medicin, der vides at forlænge QTc, bør anvendes med forsigtighed og kan ikke anvendes fra den første dosis af undersøgelseslægemidlet og gennem DLT-gennemgangsperioden.
  • ST-bølgedepression og T-bølgeændringer (f.eks. inversion eller fladtrykt) i nyligt eller screening EKG
  • CPK-analyseaflæsning ≥ ULN ved screening
  • Forsøgspersoner med en troponin-analyseaflæsning på ≥ULN under screening
  • Venstre ventrikel ejektionsfraktion [LVEF]
• Anamnese med alvorlige allergiske eller anafylaktiske reaktioner på BH3-mimetika eller overfølsomhed over for aktive eller inaktive hjælpestoffer af AZD5991.
• Modtog følgende inden for 7 dage før påbegyndelse af venetoclax:
• Stærke eller moderate cytokrom P450 3A (CYP3A) inducere
• Stærke eller moderate CYP3A-hæmmere
• Pg-P-hæmmere
• Indtaget grapefrugt, grapefrugtprodukter, Sevilla-appelsiner (inklusive marmelade indeholdende Sevilla-appelsiner) eller stjernefrugt inden for 3 dage før initiering af venetoclax.