Studio di AZD5991 da solo o in combinazione con Venetoclax nelle neoplasie ematologiche recidivanti o refrattarie.

Criteri di inclusione (AZD5991 + venetoclax):

• Fornitura di consenso informato scritto firmato e datato prima di qualsiasi procedura, campionamento e analisi specifici dello studio.
• Uomini e donne dai 18 agli 85 anni compresi.
• Diagnosi di AML e provata istologicamente sulla base dei criteri stabiliti dall'Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS) come documentato dalle cartelle cliniche. Deve avere un'infiltrazione blastica misurabile nel midollo osseo che servirà come parametro di risposta
• Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤2.
• Deve aver ricevuto almeno 1 linea di terapia precedente e non devono essere disponibili opzioni di trattamento note per fornire benefici clinici. Fare riferimento alle linee guida del National Comprehensive Cancer Network (NCCN).
• Malattia attiva documentata che richiede un trattamento secondo le rispettive linee guida del NCCN recidivante o refrattaria definita come:
• Recidiva della malattia dopo la risposta a una o più linee terapeutiche precedenti.
• O malattia progressiva dopo il completamento del regime di trattamento precedente l'ingresso nello studio.
• GB ≤10.000 cellule/mm3 (10 x 109/L); l'uso di leucaferesi o idrossiurea prima dell'inizio del farmaco in studio è consentito per raggiungere questo criterio di ammissione.
• Adeguata funzionalità epatica e renale allo screening definita come:
• Aspartato aminotransferasi sierica (AST) e alanina aminotransferasi (ALT) ≤3,0 x limite superiore della norma (ULN).
• Bilirubina ≤1,5 ​​x ULN (a meno che l'aumento della bilirubina non sia dovuto alla sindrome di Gilbert o di origine non epatica).
• Creatinina sierica ≤1,5 ​​volte ULN e clearance della creatinina ≥50 mL/min (misurata o calcolata mediante l'equazione di Cockcroft e Gault [(140-Età) • Massa (kg)/(72 • creatinina mg/dL) • moltiplicare per 0,85 se di sesso femminile] ).
• Lipasi ≤1,5 ​​x ULN e amilasi sierica ≤1,5 ​​x ULN e nessuna storia di pancreatite.
• Le donne devono usare adeguate misure contraccettive, non devono allattare e devono avere un test di gravidanza negativo prima dell'inizio della somministrazione se potenzialmente fertili o devono avere evidenza di potenziale non fertile.
• Gli uomini dovrebbero essere disposti a usare contraccettivi di barriera (ad es. preservativi) e ad astenersi dalla donazione di sperma durante e dopo lo svolgimento della sperimentazione.

Criteri di esclusione (AZD5991 + venetoclax):

• Trattamento con uno dei seguenti:

  • Eventuali agenti sperimentali di uno studio clinico precedente entro 4 emivite o 14 giorni, qualunque sia il maggiore, di detti agenti sperimentali precedenti in relazione alla prima dose del trattamento in studio su questo protocollo. Periodo di washout non richiesto nei soggetti con malattia aggressiva che richiedono un trattamento prima.
  • Qualsiasi altra chemioterapia, immunoterapia o agenti antitumorali entro 2 settimane dalla prima dose del trattamento in studio. Periodo di washout non richiesto nei soggetti con malattia aggressiva che richiedono un trattamento prima.
  • Qualsiasi fattore di crescita ematopoietico (p. es., filgrastim [fattore stimolante le colonie di granulociti; G-CSF], sargramostin [fattore stimolante le colonie di granulociti-macrofagi; GM-CSF]) entro 7 giorni dalla prima dose del farmaco oggetto dello studio o di G-CSF pegilato (pegfilgrastim) o darbepoetina entro 14 giorni dalla prima dose del farmaco in studio.
  • Chirurgia maggiore (escluso il posizionamento dell'accesso vascolare) entro 4 settimane dalla prima dose del trattamento in studio.
• Fatta eccezione per l'alopecia, qualsiasi tossicità irrisolta derivante da una precedente terapia superiore al grado 1 CTCAE al momento dell'inizio del trattamento in studio.
• AML con noto coinvolgimento attivo del sistema nervoso centrale.
• A giudizio dello sperimentatore, qualsiasi evidenza di malattia sistemica grave o incontrollata (p. es., grave compromissione epatica, malattia polmonare interstiziale [malattia polmonare bilaterale, diffusa, parenchimale]), o condizioni respiratorie o cardiache instabili o non compensate in corso, o ipertensione incontrollata, anamnesi di, o attiva, diatesi emorragica (p. es., emofilia o malattia di von Willebrand) o infezione sistemica attiva incontrollata fungina, batterica, virale o di altro tipo (definita come esibizione di segni/sintomi in corso correlati all'infezione e senza miglioramento, nonostante antibiotici appropriati o altri trattamento) o trattamento antinfettivo per via endovenosa entro 2 settimane prima della prima dose del farmaco oggetto dello studio.
• Sindrome da malassorbimento o altra condizione che preclude la via di somministrazione enterale.
• Malattia respiratoria cronica che richiede un uso continuo di ossigeno.
• Diagnosi nota di un disturbo da ipercoagulabilità diverso dalla malignità

• Ha subito una delle seguenti procedure o ha sperimentato una delle seguenti condizioni attualmente o nei 6 mesi precedenti:

  • angina pectoris
  • aritmie sopraventricolari, inclusa la fibrillazione atriale, che sono incontrollate
  • Miocardite
  • scompenso cardiaco Classe NYHA I o superiore

• Ha sperimentato una delle seguenti condizioni attualmente o in qualsiasi momento precedente

  • Infarto del miocardio (IM)
  • innesto di bypass coronarico
  • angioplastica
  • stent vascolare
  • Scompenso cardiaco Classe NYHA ≥ 2
  • Aritmie ventricolari che richiedono una terapia continua

• Uno qualsiasi dei seguenti criteri cardiaci:

  • Intervallo QT medio corretto a riposo (QTcF) ≥ 450 msec applicabile a entrambi i sessi ottenuto da 3 elettrocardiogrammi (ECG) (media)
  • Qualsiasi anomalia clinicamente importante nel ritmo, nella conduzione o nella morfologia dell'ECG a riposo, ad es. blocco completo di branca sinistra, blocco AV di secondo e terzo grado, disfunzione del nodo del seno con pausa sinusale clinicamente significativa
  • Qualsiasi fattore che aumenti il ​​rischio di prolungamento dell'intervallo QTc o il rischio di eventi aritmici come insufficienza cardiaca, ipokaliemia, sindrome congenita del QT lungo, storia familiare di sindrome del QT lungo o morte improvvisa inspiegabile sotto i 40 anni di età. I farmaci concomitanti noti per prolungare l'intervallo QTc devono essere usati con cautela e non possono essere utilizzati a partire dalla prima dose del farmaco in studio e durante il periodo di revisione della DLT.
  • Depressione dell'onda ST e alterazioni dell'onda T (ad es. inversione o appiattito) nell'ECG recente o di screening
  • Lettura del test CPK ≥ ULN allo screening
  • Soggetti con qualsiasi lettura del test della troponina di ≥ULN durante lo screening
  • Frazione di eiezione ventricolare sinistra [LVEF]
• Storia di gravi reazioni allergiche o anafilattiche ai mimetici BH3 o storia di ipersensibilità agli eccipienti attivi o inattivi di AZD5991.
• Ricevuto quanto segue entro 7 giorni prima dell'inizio di venetoclax:
• Induttori forti o moderati del citocromo P450 3A (CYP3A).
• Inibitori del CYP3A forti o moderati
• Inibitori Pg-P
• Pompelmo consumato, prodotti a base di pompelmo, arance di Siviglia (compresa la marmellata contenente arance di Siviglia) o carambola entro 3 giorni prima dell'inizio di venetoclax.