Studie van AZD5991 alleen of in combinatie met Venetoclax bij recidiverende of refractaire hematologische maligniteiten.

Opnamecriteria (AZD5991 + venetoclax):

• Verstrekking van ondertekende en gedateerde, schriftelijke geïnformeerde toestemming voorafgaand aan studiespecifieke procedures, bemonstering en analyses.
• Mannen en vrouwen van 18 tot en met 85 jaar.
• Diagnose van AML en histologisch bewezen op basis van criteria die zijn opgesteld door de Wereldgezondheidsorganisatie (WHO), zoals gedocumenteerd door medische dossiers. Moet een meetbare blastinfiltratie in het beenmerg hebben die als responsparameter zal dienen
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus van ≤2.
• Moet ten minste 1 eerdere therapielijn hebben gekregen en er mogen geen behandelingsopties beschikbaar zijn waarvan bekend is dat ze klinisch voordeel opleveren. Raadpleeg de richtlijnen van het National Comprehensive Cancer Network (NCCN).
• Gedocumenteerde actieve ziekte waarvoor behandeling nodig is volgens de respectieve NCCN-richtlijnen die recidiverend of refractair is, gedefinieerd als:
• Terugkeer van de ziekte na respons op eerdere lijn(en) van therapie.
• Of progressieve ziekte na voltooiing van het behandelingsregime voorafgaand aan deelname aan het onderzoek.
• WBC ≤10.000 cellen/mm3 (10 x 109/L); gebruik van leukaferese of hydroxyurea voordat met de studiemedicatie wordt begonnen, is toegestaan ​​om aan dit toelatingscriterium te voldoen.
• Adequate lever- en nierfunctie bij screening gedefinieerd als:
• Serumaspartaataminotransferase (AST) en alanineaminotransferase (ALAT) ≤3,0 x bovengrens van normaal (ULN).
• Bilirubine ≤1,5 ​​x ULN (tenzij de stijging van de bilirubine het gevolg is van het syndroom van Gilbert of van niet-hepatische oorsprong is).
• Serumcreatinine ≤ 1,5 maal ULN en creatinineklaring ≥ 50 ml/min (gemeten of berekend met de vergelijking van Cockcroft en Gault [(140-leeftijd) • Massa (kg)/(72 • creatinine mg/dL) • vermenigvuldig met 0,85 indien vrouw] ).
• Lipase ≤1,5 ​​x ULN en serumamylase ≤1,5 ​​x ULN en geen voorgeschiedenis van pancreatitis.
• Vrouwen dienen geschikte anticonceptiemaatregelen te nemen, mogen geen borstvoeding geven en moeten een negatieve zwangerschapstest hebben voordat met de dosering wordt begonnen als ze zwanger kunnen worden of als er aanwijzingen zijn dat ze niet zwanger kunnen worden.
• Mannen moeten bereid zijn om barrière-anticonceptie (dwz condooms) te gebruiken en zich te onthouden van spermadonatie tijdens en na de uitvoering van het onderzoek.

Uitsluitingscriteria (AZD5991 + venetoclax):

• Behandeling met een van de volgende:

  • Alle onderzoeksagentia uit een eerder klinisch onderzoek binnen 4 halfwaardetijden of 14 dagen, afhankelijk van welke van de twee het grootst is, van genoemde eerdere onderzoeksagent(en) met betrekking tot de eerste dosis onderzoeksbehandeling volgens dit protocol. Wash-out-periode niet vereist bij personen met een agressieve ziekte die eerder moeten worden behandeld.
  • Elke andere chemotherapie, immunotherapie of antikankermiddelen binnen 2 weken na de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling. Wash-out-periode niet vereist bij personen met een agressieve ziekte die eerder moeten worden behandeld.
  • Alle hematopoëtische groeifactoren (bijv. filgrastim [granulocyt-koloniestimulerende factor; G-CSF], sargramostin [granulocyt-macrofaag-koloniestimulerende factor; GM-CSF]) binnen 7 dagen na de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel of gepegyleerde G-CSF (pegfilgrastim) of darbepoëtine binnen 14 dagen na de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.
  • Grote operatie (exclusief plaatsing van vasculaire toegang) binnen 4 weken na de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling.
• Met uitzondering van alopecia, alle onopgeloste toxiciteiten van eerdere therapie hoger dan CTCAE Graad 1 op het moment van aanvang van de studiebehandeling.
• AML met bekende actieve betrokkenheid van het centrale zenuwstelsel.
• Naar het oordeel van de onderzoeker, elk bewijs van ernstige of ongecontroleerde systemische ziekte (bijv. ernstige leverfunctiestoornis, interstitiële longziekte [bilaterale, diffuse, parenchymale longziekte]), of huidige onstabiele of niet-gecompenseerde ademhalings- of hartaandoeningen, of ongecontroleerde hypertensie, voorgeschiedenis van of actieve bloedingen (bijv. hemofilie of de ziekte van von Willebrand) of ongecontroleerde actieve systemische schimmel-, bacteriële, virale of andere infectie (gedefinieerd als het vertonen van aanhoudende tekenen/symptomen gerelateerd aan de infectie en zonder verbetering, ondanks geschikte antibiotica of andere behandeling), of intraveneuze anti-infectieuze behandeling binnen 2 weken vóór de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.
• Malabsorptiesyndroom of andere aandoening die enterale toediening verhindert.
• Chronische luchtwegaandoening die continu zuurstofgebruik vereist.
• Bekende diagnose van een andere hypercoaguleerbare aandoening dan maligniteit

• Een van de volgende procedures heeft ondergaan of een van de volgende aandoeningen heeft gehad, momenteel of in de voorgaande 6 maanden:

  • angina pectoris
  • supraventriculaire aritmieën, waaronder atriumfibrilleren, die niet onder controle zijn
  • Myocarditis
  • hartfalen NYHA klasse I of hoger

• Een van de volgende aandoeningen op dit moment of op een eerder tijdstip ervaren

  • Myocardinfarct (MI)
  • bypass-transplantaat van de kransslagader
  • angioplastiek
  • vasculaire stent
  • Hartfalen NYHA klasse ≥ 2
  • Ventriculaire aritmieën die continue therapie vereisen

• Een van de volgende cardiale criteria:

  • Gemiddeld gecorrigeerd QT-interval in rust (QTcF) ≥ 450 msec van toepassing op beide geslachten verkregen uit 3 elektrocardiogrammen (ECG's) (gemiddeld)
  • Elke klinisch belangrijke afwijking in het ritme, de geleiding of de morfologie van het rust-ECG, bijv. volledig linkerbundeltakblok, tweede- tot derdegraads AV-blok, disfunctie van de sinusknoop met klinisch significante sinuspauze
  • Alle factoren die het risico op QTc-verlenging of het risico op aritmische gebeurtenissen verhogen, zoals hartfalen, hypokaliëmie, congenitaal lang-QT-syndroom, familiegeschiedenis van lang-QT-syndroom of onverklaarbaar plotseling overlijden onder de 40 jaar. Gelijktijdige geneesmiddelen waarvan bekend is dat ze de QTc verlengen, moeten met voorzichtigheid worden gebruikt en mogen niet worden gebruikt vanaf de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel en gedurende de DLT-beoordelingsperiode.
  • ST-golfdepressie en T-golfveranderingen (bijv. inversie of afgevlakt) in recent of screening-ECG
  • CPK assaywaarde ≥ ULN bij screening
  • Proefpersonen met een troponine-assaywaarde van ≥ULN tijdens screening
  • Linkerventrikelejectiefractie [LVEF]
• Voorgeschiedenis van ernstige allergische of anafylactische reacties op BH3-mimetica of voorgeschiedenis van overgevoeligheid voor actieve of inactieve hulpstoffen van AZD5991.
• Binnen 7 dagen voor aanvang van venetoclax het volgende ontvangen:
• Sterke of matige cytochroom P450 3A (CYP3A)-inductoren
• Sterke of matige CYP3A-remmers
• Pg-P-remmers
• Geconsumeerde grapefruit, grapefruitproducten, Sevilla-sinaasappelen (inclusief marmelade met Sevilla-sinaasappelen) of sterfruit binnen 3 dagen voor aanvang van venetoclax.