AZD5991 单独或与 Venetoclax 联合治疗复发或难治性血液系统恶性肿瘤的研究。

纳入标准（AZD5991 + venetoclax）：

• 在任何特定于研究的程序、取样和分析之前提供签署并注明日期的书面知情同意书。
• 18 至 85 岁的男性和女性，包括在内。
• AML 的诊断和根据世界卫生组织 (WHO) 制定的标准进行组织学证实并记录在案的病历。 必须在骨髓中具有可测量的母细胞浸润，这将作为反应参数
• 东部肿瘤协作组 (ECOG) 的表现状态≤2。
• 必须至少接受过 1 种先前的治疗，并且必须没有已知的可提供临床益处的治疗方案。 请参阅国家综合癌症网络 (NCCN) 指南。
• 根据相应的 NCCN 指南需要治疗的记录的活动性疾病，即复发或难治性定义为：
• 对先前的治疗有反应后疾病复发。
• 或在进入研究前完成治疗方案后出现疾病进展。
• 白细胞 ≤10,000 个细胞/mm3 (10 x 109/L)；允许在研究药物开始前使用白细胞去除术或羟基脲以达到该进入标准。
• 筛选时足够的肝肾功能定义为：
• 血清天冬氨酸氨基转移酶 (AST) 和丙氨酸氨基转移酶 (ALT) ≤3.0 x 正常上限 (ULN)。
• 胆红素≤1.5 x ULN（除非胆红素升高是由于吉尔伯特综合征或非肝源性引起的）。
• 血清肌酐 ≤ ULN 的 1.5 倍和肌酐清除率 ≥ 50 mL/min（通过 Cockcroft 和 Gault 方程测量或计算 [（140-年龄）• 质量（kg）/（72• 肌酐 mg/dL）• 如果女性乘以 0.85] ).
• 脂肪酶≤1.5 x ULN 和血清淀粉酶≤1.5 x ULN 且无胰腺炎病史。
• 女性应采取适当的避孕措施，不应母乳喂养，如果有生育潜力，则必须在开始给药前妊娠试验呈阴性，或者必须有不生育潜力的证据。
• 在进行试验期间和之后，男性应该愿意使用屏障避孕（即避孕套）并避免捐精。

排除标准（AZD5991 + venetoclax）：

• 用以下任何一种方法治疗：

  • 任何来自先前临床研究的任何研究药物，在 4 个半衰期或 14 天内（以较长者为准），关于本方案的研究治疗的第一剂所述先前研究药物。 需要更早治疗的侵袭性疾病受试者不需要清除期。
  • 在首次接受研究治疗后 2 周内接受任何其他化学疗法、免疫疗法或抗癌药。 需要更早治疗的侵袭性疾病受试者不需要清除期。
  • 研究药物或聚乙二醇化 G-CSF 首次给药后 7 天内的任何造血生长因子（例如，非格司亭 [粒细胞集落刺激因子；G-CSF]、沙格莫司汀 [粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子；GM-CSF]） (pegfilgrastim) 或 darbepoetin 在首次服用研究药物后 14 天内服用。
  • 在首次接受研究治疗后 4 周内进行过大手术（不包括放置血管通路）。
• 除脱发外，在开始研究治疗时，先前治疗的任何未解决的毒性大于 CTCAE 1 级。
• 已知活动性中枢神经系统受累的 AML。
• 根据研究者的判断，任何严重或不受控制的全身性疾病（例如，严重的肝功能损害、间质性肺病 [双侧、弥漫性、实质性肺病]），或当前不稳定或未代偿的呼吸或心脏状况，或不受控制的高血压病史，病史具有或活动性出血素质（例如，血友病或血管性血友病）或不受控制的活动性全身真菌、细菌、病毒或其他感染（定义为表现出与感染相关的持续体征/症状并且尽管使用了适当的抗生素或其他药物但仍无改善）治疗），或在研究药物首次给药前 2 周内接受静脉内抗感染治疗。
• 吸收不良综合征或其他妨碍肠内给药途径的情况。
• 需要持续吸氧的慢性呼吸系统疾病。
• 已知诊断为非恶性高凝疾病

• 目前或在过去 6 个月内接受过以下任何程序或经历过以下任何情况：

  • 心绞痛
  • 不受控制的室上性心律失常，包括房颤
  • 心肌炎
  • 心力衰竭 NYHA I 级或以上

• 当前或之前任何时间点经历过以下任何情况

  • 心肌梗塞 (MI)
  • 冠状动脉旁路移植术
  • 血管成形术
  • 血管支架
  • 心力衰竭 NYHA 等级 ≥ 2
  • 需要持续治疗的室性心律失常

• 任何以下心脏标准：

  • 平均静息校正 QT 间期 (QTcF) ≥ 450 毫秒，适用于从 3 次心电图 (ECG) 获得的两种性别（平均）
  • 静息心电图节律、传导或形态的任何有临床意义的异常，例如完全性左束支传导阻滞、二至三度房室传导阻滞、窦房结功能障碍伴有临床意义的窦性停搏
  • 任何增加 QTc 延长风险或心律失常事件风险的因素，如心力衰竭、低钾血症、先天性长 QT 综合征、长 QT 综合征家族史或 40 岁以下不明原因猝死。 应谨慎使用已知会延长 QTc 的伴随药物，并且不能从研究药物的第一剂开始一直使用到 DLT 审查期间。
  • ST 波压低和 T 波改变（例如 近期或筛查心电图倒置或扁平）
  • 筛选时 CPK 测定读数 ≥ ULN
  • 筛查期间任何肌钙蛋白测定读数≥ULN 的受试者
  • 左心室射血分数 [LVEF]
• 对 BH3 模拟物有严重过敏或过敏反应史或对 AZD5991 的活性或非活性赋形剂过敏史。
• 在开始使用维奈托克之前 7 天内收到以下信息：
• 强或中度细胞色素 P450 3A (CYP3A) 诱导剂
• 强或中度 CYP3A 抑制剂
• Pg-P抑制剂
• Venetoclax 开始前 3 天内食用葡萄柚、葡萄柚制品、塞维利亚橙子（包括含有塞维利亚橙子的果酱）或杨桃。