Badanie samego AZD5991 lub w połączeniu z wenetoklaksem w nawracających lub opornych na leczenie nowotworach hematologicznych.

Kryteria włączenia (AZD5991 + wenetoklaks):

• Dostarczenie podpisanej i opatrzonej datą pisemnej świadomej zgody przed wszelkimi procedurami związanymi z badaniem, pobieraniem próbek i analizami.
• Mężczyźni i kobiety w wieku od 18 do 85 lat włącznie.
• Rozpoznanie AML i potwierdzone histologicznie w oparciu o kryteria ustalone przez Światową Organizację Zdrowia (WHO) udokumentowane dokumentacją medyczną. Musi mieć mierzalny naciek blastyczny w szpiku kostnym, który będzie służył jako parametr odpowiedzi
• Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤2.
• Musi otrzymać co najmniej 1 wcześniejszą linię terapii i nie mogą być dostępne opcje leczenia, o których wiadomo, że przynoszą korzyści kliniczne. Patrz wytyczne National Comprehensive Cancer Network (NCCN).
• Udokumentowana aktywna choroba wymagająca leczenia zgodnie z odpowiednimi wytycznymi NCCN, która jest nawrotowa lub oporna na leczenie, zdefiniowana jako:
• Nawrót choroby po odpowiedzi na wcześniejsze linie leczenia.
• Lub postępująca choroba po zakończeniu schematu leczenia poprzedzającego włączenie do badania.
• WBC ≤10 000 komórek/mm3 (10 x 109/l); zastosowanie leukaferezy lub hydroksymocznika przed rozpoczęciem leczenia badanym lekiem umożliwia osiągnięcie tego kryterium wstępnego.
• Odpowiednia czynność wątroby i nerek podczas badania przesiewowego zdefiniowana jako:
• Aminotransferaza asparaginianowa (AspAT) i aminotransferaza alaninowa (ALT) w surowicy ≤3,0 x górna granica normy (GGN).
• Bilirubina ≤1,5 ​​x GGN (chyba że wzrost bilirubiny jest spowodowany zespołem Gilberta lub pochodzenia innego niż wątroba).
• Stężenie kreatyniny w surowicy ≤1,5 ​​razy GGN i klirens kreatyniny ≥50 ml/min (zmierzony lub obliczony za pomocą równania Cockcrofta i Gaulta [(140-Wiek) • Masa (kg)/(72 • kreatynina mg/dl) • pomnożyć przez 0,85 w przypadku kobiet] ).
• Lipaza ≤1,5 ​​x GGN i amylaza w surowicy ≤1,5 ​​x GGN i brak zapalenia trzustki w wywiadzie.
• Kobiety w wieku rozrodczym lub kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować odpowiednie metody antykoncepcji, nie karmić piersią i mieć ujemny wynik testu ciążowego przed rozpoczęciem dawkowania.
• Mężczyźni powinni być chętni do stosowania antykoncepcji mechanicznej (tj. prezerwatyw) i powstrzymać się od oddawania nasienia w trakcie i po przeprowadzeniu badania.

Kryteria wykluczenia (AZD5991 + wenetoklaks):

• Leczenie dowolnym z poniższych:

  • Wszelkie badane środki z poprzedniego badania klinicznego w ciągu 4 okresów półtrwania lub 14 dni, w zależności od tego, który okres jest dłuższy, wspomnianego wcześniejszego badanego środka w odniesieniu do pierwszej dawki badanego leku zgodnie z tym protokołem. Okres wymywania nie jest wymagany u pacjentów z agresywną chorobą, którzy wymagają wcześniejszego leczenia.
  • Jakakolwiek inna chemioterapia, immunoterapia lub leki przeciwnowotworowe w ciągu 2 tygodni od pierwszej dawki badanego leku. Okres wymywania nie jest wymagany u pacjentów z agresywną chorobą, którzy wymagają wcześniejszego leczenia.
  • Jakiekolwiek hematopoetyczne czynniki wzrostu (np. filgrastym [czynnik stymulujący tworzenie kolonii granulocytów; G-CSF], sargramostyna [czynnik stymulujący tworzenie kolonii granulocytów i makrofagów; GM-CSF]) w ciągu 7 dni od podania pierwszej dawki badanego leku lub pegylowanego G-CSF (pegfilgrastym) lub darbepoetyną w ciągu 14 dni od podania pierwszej dawki badanego leku.
  • Duży zabieg chirurgiczny (z wyjątkiem założenia dostępu naczyniowego) w ciągu 4 tygodni od podania pierwszej dawki badanego leku.
• Z wyjątkiem łysienia, wszelkie nierozwiązane toksyczności z wcześniejszej terapii większe niż stopień 1 CTCAE w momencie rozpoczęcia leczenia w ramach badania.
• AML ze znanym aktywnym zajęciem ośrodkowego układu nerwowego.
• W ocenie badacza wszelkie objawy ciężkiej lub niekontrolowanej choroby ogólnoustrojowej (np. ciężkie zaburzenia czynności wątroby, śródmiąższowa choroba płuc [obustronna, rozlana, miąższowa choroba płuc]) lub obecne niestabilne lub niewyrównane choroby układu oddechowego lub serca, lub niekontrolowane nadciśnienie tętnicze, historia lub czynna skaza krwotoczna (np. hemofilia lub choroba von Willebranda) lub niekontrolowana, aktywna ogólnoustrojowa infekcja grzybicza, bakteryjna, wirusowa lub inna (zdefiniowana jako utrzymujące się objawy przedmiotowe/podmiotowe związane z infekcją i bez poprawy pomimo odpowiednich antybiotyków lub innych leczenie) lub dożylne leczenie przeciwinfekcyjne w ciągu 2 tygodni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku.
• Zespół złego wchłaniania lub inny stan wykluczający podanie dojelitowej drogi podania.
• Przewlekła choroba układu oddechowego, która wymaga ciągłego podawania tlenu.
• Znane rozpoznanie zaburzenia nadkrzepliwości innego niż nowotwór złośliwy

• Przeszła którąkolwiek z poniższych procedur lub doświadczyła któregokolwiek z poniższych warunków obecnie lub w ciągu ostatnich 6 miesięcy:

  • dusznica bolesna
  • nadkomorowe zaburzenia rytmu, w tym migotanie przedsionków, które są niekontrolowane
  • Zapalenie mięśnia sercowego
  • niewydolność serca I lub wyższa klasa NYHA

• Wystąpił którykolwiek z poniższych warunków obecnie lub w jakimkolwiek poprzednim punkcie czasowym

  • Zawał mięśnia sercowego (MI)
  • pomostowanie aortalno-wieńcowe
  • angioplastyka
  • stent naczyniowy
  • Niewydolność serca Klasa NYHA ≥ 2
  • Arytmie komorowe wymagające terapii ciągłej

• Którekolwiek z poniższych kryteriów sercowych:

  • Średni spoczynkowy skorygowany odstęp QT (QTcF) ≥ 450 ms dla obu płci, uzyskany z 3 elektrokardiogramów (EKG) (uśredniony)
  • Wszelkie istotne klinicznie nieprawidłowości rytmu, przewodzenia lub morfologii spoczynkowego EKG, np. całkowity blok lewej odnogi pęczka Hisa, blok przedsionkowo-komorowy drugiego do trzeciego stopnia, dysfunkcja węzła zatokowego z klinicznie istotną pauzą zatokową
  • Wszelkie czynniki zwiększające ryzyko wydłużenia odstępu QTc lub ryzyko zdarzeń arytmii, takie jak niewydolność serca, hipokaliemia, wrodzony zespół wydłużonego odstępu QT, wywiad rodzinny w kierunku zespołu wydłużonego odstępu QT lub niewyjaśniona nagła śmierć w wieku poniżej 40 lat. Jednoczesne leki, o których wiadomo, że wydłużają odstęp QTc, należy stosować ostrożnie i nie można ich stosować począwszy od pierwszej dawki badanego leku i przez okres przeglądu DLT.
  • obniżenie załamka ST i zmiany załamka T (np. inwersja lub spłaszczenie) w ostatnim lub przesiewowym EKG
  • Odczyt testu CPK ≥ ULN podczas badania przesiewowego
  • Pacjenci z jakimkolwiek odczytem oznaczenia troponiny ≥ GGN podczas badania przesiewowego
  • Frakcja wyrzutowa lewej komory [LVEF]
• Ciężkie reakcje alergiczne lub anafilaktyczne na mimetyki BH3 w wywiadzie lub nadwrażliwość na aktywne lub nieaktywne substancje pomocnicze AZD5991 w wywiadzie.
• Otrzymano następujące informacje w ciągu 7 dni przed rozpoczęciem podawania wenetoklaksu:
• Silne lub umiarkowane induktory cytochromu P450 3A (CYP3A).
• Silne lub umiarkowane inhibitory CYP3A
• Inhibitory Pg-P
• Spożywane grejpfruty, produkty grejpfrutowe, pomarańcze sewilskie (w tym marmolada zawierająca pomarańcze sewilskie) lub owoce gwiaździste w ciągu 3 dni przed rozpoczęciem wenetoklaksu.