Estudio de AZD5991 solo o en combinación con venetoclax en neoplasias malignas hematológicas recidivantes o refractarias.

Criterios de inclusión (AZD5991 + venetoclax):

• Provisión de consentimiento informado por escrito, firmado y fechado antes de cualquier procedimiento, muestreo y análisis específicos del estudio.
• Hombres y mujeres de 18 a 85 años, ambos inclusive.
• Diagnóstico de AML y probado histológicamente con base en los criterios establecidos por la Organización Mundial de la Salud (OMS) según lo documentado por registros médicos. Debe tener una infiltración explosiva medible en la médula ósea que servirá como parámetro de respuesta
• Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de ≤2.
• Debe haber recibido al menos 1 línea de terapia previa y no debe haber opciones de tratamiento disponibles que se sepa que brinden un beneficio clínico. Consulte las pautas de la Red Nacional Integral del Cáncer (NCCN).
• Enfermedad activa documentada que requiere tratamiento según la directriz respectiva de NCCN que es recidivante o refractaria definida como:
• Recurrencia de la enfermedad después de la respuesta a la(s) línea(s) anterior(es) de terapia.
• O enfermedad progresiva después de completar el régimen de tratamiento anterior al ingreso al estudio.
• WBC ≤10 000 células/mm3 (10 x 109/L); se permite el uso de leucaféresis o hidroxiurea antes del inicio del fármaco del estudio para lograr este criterio de ingreso.
• Función hepática y renal adecuada en la selección definida como:
• Aspartato aminotransferasa sérica (AST) y alanina aminotransferasa (ALT) ≤3,0 x límite superior normal (LSN).
• Bilirrubina ≤1,5 ​​x ULN (a menos que el aumento de bilirrubina se deba al síndrome de Gilbert o sea de origen no hepático).
• Creatinina sérica ≤1,5 ​​veces ULN y aclaramiento de creatinina ≥50 ml/min (medido o calculado mediante la ecuación de Cockcroft y Gault [(140-Edad) • Masa (kg)/(72 • creatinina mg/dL) • multiplicar por 0,85 si es mujer] ).
• Lipasa ≤1,5 ​​x ULN y amilasa sérica ≤1,5 ​​x ULN y sin antecedentes de pancreatitis.
• Las mujeres deben usar medidas anticonceptivas adecuadas, no deben amamantar y deben tener una prueba de embarazo negativa antes de comenzar la dosificación si están en edad fértil o deben tener evidencia de no tener hijos.
• Los hombres deben estar dispuestos a usar métodos anticonceptivos de barrera (es decir, condones) y abstenerse de donar esperma durante y después de la realización del ensayo.

Criterios de exclusión (AZD5991 + venetoclax):

• Tratamiento con cualquiera de los siguientes:

  • Cualquier agente en investigación de un estudio clínico previo dentro de las 4 semividas o 14 días, lo que sea mayor, de dicho(s) agente(s) en investigación previo con respecto a la primera dosis del tratamiento del estudio en este protocolo. No se requiere un período de lavado en sujetos con enfermedad agresiva que requieren tratamiento antes.
  • Cualquier otra quimioterapia, inmunoterapia o agentes anticancerígenos dentro de las 2 semanas posteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio. No se requiere un período de lavado en sujetos con enfermedad agresiva que requieren tratamiento antes.
  • Cualquier factor de crecimiento hematopoyético (p. ej., filgrastim [factor estimulante de colonias de granulocitos; G-CSF], sargramostina [factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos; GM-CSF]) dentro de los 7 días posteriores a la primera dosis del fármaco del estudio o G-CSF pegilado (pegfilgrastim) o darbepoetina dentro de los 14 días posteriores a la primera dosis del fármaco del estudio.
  • Cirugía mayor (excluyendo la colocación de un acceso vascular) dentro de las 4 semanas posteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio.
• Excepto por la alopecia, cualquier toxicidad no resuelta de la terapia previa superior al Grado 1 de CTCAE en el momento de comenzar el tratamiento del estudio.
• LMA con compromiso activo conocido del sistema nervioso central.
• A juicio del investigador, cualquier evidencia de enfermedad sistémica grave o no controlada (p. ej., insuficiencia hepática grave, enfermedad pulmonar intersticial [enfermedad pulmonar parenquimatosa bilateral, difusa]), o afecciones respiratorias o cardíacas actuales inestables o descompensadas, o hipertensión no controlada, antecedentes de, o diátesis hemorrágica activa (p. ej., hemofilia o enfermedad de von Willebrand) o infección fúngica, bacteriana, viral u otra infección sistémica activa no controlada (definida como la exhibición de signos/síntomas continuos relacionados con la infección y sin mejoría, a pesar de los antibióticos apropiados u otros tratamiento), o tratamiento antiinfeccioso intravenoso dentro de las 2 semanas antes de la primera dosis del fármaco del estudio.
• Síndrome de malabsorción u otra condición que imposibilite la vía de administración enteral.
• Enfermedad respiratoria crónica que requiere el uso continuo de oxígeno.
• Diagnóstico conocido de un trastorno de hipercoagulabilidad distinto de malignidad

• Se sometió a cualquiera de los siguientes procedimientos o experimentó alguna de las siguientes condiciones actualmente o en los 6 meses anteriores:

  • angina de pecho
  • arritmias supraventriculares, incluida la fibrilación auricular, que no están controladas
  • Miocarditis
  • Insuficiencia cardíaca NYHA Clase I o superior

• Experimentó cualquiera de las siguientes condiciones actualmente o en cualquier momento anterior

  • Infarto de miocardio (IM)
  • cirugía de revascularización coronaria
  • angioplastia
  • stent vascular
  • Insuficiencia cardíaca Clase NYHA ≥ 2
  • Arritmias ventriculares que requieren terapia continua

• Cualquiera de los siguientes criterios cardíacos:

  • Intervalo QT medio corregido en reposo (QTcF) ≥ 450 ms aplicable a ambos sexos obtenido de 3 electrocardiogramas (ECG) (promedio)
  • Cualquier anomalía clínicamente importante en el ritmo, la conducción o la morfología del ECG en reposo, por ejemplo, bloqueo completo de rama izquierda, bloqueo AV de segundo a tercer grado, disfunción del nódulo sinusal con pausa sinusal clínicamente significativa
  • Cualquier factor que aumente el riesgo de prolongación del intervalo QTc o el riesgo de eventos arrítmicos como insuficiencia cardíaca, hipopotasemia, síndrome de QT prolongado congénito, antecedentes familiares de síndrome de QT prolongado o muerte súbita inexplicable antes de los 40 años. Los medicamentos concomitantes que se sabe que prolongan el intervalo QTc se deben usar con precaución y no se pueden usar a partir de la primera dosis del fármaco del estudio y durante el período de revisión de DLT.
  • Depresión de la onda ST y cambios en la onda T (p. inversión o aplanado) en ECG reciente o de detección
  • Lectura del ensayo de CPK ≥ LSN en la selección
  • Sujetos con cualquier lectura de ensayo de troponina de ≥ULN durante la selección
  • Fracción de eyección del ventrículo izquierdo [FEVI]
• Antecedentes de reacciones alérgicas o anafilácticas graves a los miméticos BH3 o antecedentes de hipersensibilidad a los excipientes activos o inactivos de AZD5991.
• Recibió lo siguiente dentro de los 7 días antes del inicio de venetoclax:
• Inductores fuertes o moderados del citocromo P450 3A (CYP3A)
• Inhibidores fuertes o moderados de CYP3A
• Inhibidores de Pg-P
• Toronja consumida, productos de toronja, naranjas de Sevilla (incluida la mermelada que contiene naranjas de Sevilla) o carambola en los 3 días anteriores al inicio de venetoclax.