Studie av AZD5991 ensam eller i kombination med Venetoclax vid återfallande eller refraktära hematologiska maligniteter.

Inklusionskriterier (AZD5991 + venetoclax):

• Tillhandahållande av undertecknat och daterat, skriftligt informerat samtycke före eventuella studiespecifika förfaranden, provtagning och analyser.
• Män och kvinnor 18 till 85 år, inklusive.
• Diagnos av AML och histologiskt bevisad baserat på kriterier fastställda av Världshälsoorganisationen (WHO) som dokumenterats av medicinska journaler. Måste ha en mätbar blastinfiltration i benmärgen som kommer att fungera som en responsparameter
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestandastatus på ≤2.
• Måste ha fått minst en tidigare behandlingslinje och det får inte finnas några tillgängliga behandlingsalternativ som är kända för att ge klinisk nytta. Se riktlinjerna för National Comprehensive Cancer Network (NCCN).
• Dokumenterad aktiv sjukdom som kräver behandling enligt respektive NCCN-riktlinje som är återfallande eller refraktär definierad som:
• Återfall av sjukdom efter svar på tidigare behandlingslinjer.
• Eller progressiv sjukdom efter avslutad behandlingsregim före inträde i studien.
• WBC ≤10 000 celler/mm3 (10 x 109/L); användning av leukaferes eller hydroxiurea innan studieläkemedelsinitiering tillåts för att uppnå detta inträdeskriterium.
• Adekvat lever- och njurfunktion vid screening definierad som:
• Serumaspartataminotransferas (AST) och alaninaminotransferas (ALT) ≤3,0 x övre normalgräns (ULN).
• Bilirubin ≤1,5 ​​x ULN (såvida inte bilirubinökningen beror på Gilberts syndrom eller av icke-lever).
• Serumkreatinin ≤1,5 ​​gånger ULN och kreatininclearance ≥50 mL/min (mätt eller beräknat med Cockcrofts och Gaults ekvation [(140-ålder) • Massa (kg)/(72 • kreatinin mg/dL) • multiplicera med 0,85 om kvinna] ).
• Lipas ≤1,5 ​​x ULN och serumamylas ≤1,5 ​​x ULN och ingen historia av pankreatit.
• Kvinnor bör använda adekvata preventivmedel, bör inte amma och måste ha ett negativt graviditetstest innan dosering påbörjas om de är fertila eller måste ha tecken på att de inte är fertila.
• Män bör vara villiga att använda barriärpreventivmedel (dvs. kondomer) och avstå från spermiedonation under och efter prövningen.

Uteslutningskriterier (AZD5991 + venetoclax):

• Behandling med något av följande:

  • Eventuella prövningsmedel från en tidigare klinisk studie inom 4 halveringstider eller 14 dagar, beroende på vilket som är störst, av nämnda tidigare prövningsmedel med avseende på den första dosen av studiebehandling enligt detta protokoll. Uttvättningsperiod krävs inte hos patienter med aggressiv sjukdom som kräver behandling tidigare.
  • Alla andra kemoterapi-, immunterapi- eller anticancermedel inom 2 veckor efter den första dosen av studiebehandlingen. Uttvättningsperiod krävs inte hos patienter med aggressiv sjukdom som kräver behandling tidigare.
  • Alla hematopoetiska tillväxtfaktorer (t.ex. filgrastim [granulocytkolonistimulerande faktor; G-CSF], sargramostin [granulocyt-makrofagkolonistimulerande faktor; GM-CSF]) inom 7 dagar efter den första dosen av studieläkemedlet eller pegylerad G-CSF (pegfilgrastim) eller darbepoetin inom 14 dagar efter den första dosen av studieläkemedlet.
  • Större operation (exklusive placering av vaskulär åtkomst) inom 4 veckor efter den första dosen av studiebehandlingen.
• Med undantag för alopeci, eventuella olösta toxiciteter från tidigare behandling större än CTCAE Grad 1 vid tidpunkten för start av studiebehandlingen.
• AML med känd aktiv involvering av centrala nervsystemet.
• Enligt bedömningen av utredaren, alla tecken på allvarlig eller okontrollerad systemisk sjukdom (t.ex. gravt nedsatt leverfunktion, interstitiell lungsjukdom [bilateral, diffus, parenkymal lungsjukdom]), eller nuvarande instabila eller okompenserade andnings- eller hjärttillstånd, eller okontrollerad hypertoni, historia av eller aktiva blödningsdiateser (t.ex. hemofili eller von Willebrands sjukdom) eller okontrollerad aktiv systemisk svamp-, bakterie-, virus- eller annan infektion (definierad som att uppvisa pågående tecken/symtom relaterade till infektionen och utan förbättring, trots lämpliga antibiotika eller andra behandling), eller intravenös anti-infektionsbehandling inom 2 veckor före den första dosen av studieläkemedlet.
• Malabsorptionssyndrom eller annat tillstånd som utesluter enteral administreringsväg.
• Kronisk luftvägssjukdom som kräver kontinuerlig syreanvändning.
• Känd diagnos av en annan hyperkoagulerbar sjukdom än malignitet

• Genomgått något av följande ingrepp eller upplevt något av följande tillstånd för närvarande eller under de senaste 6 månaderna:

  • angina pectoris
  • supraventrikulära arytmier, inklusive förmaksflimmer, som är okontrollerade
  • Myokardit
  • hjärtsvikt NYHA klass I eller högre

• Upplevt något av följande tillstånd för närvarande eller vid någon tidigare tidpunkt

  • Hjärtinfarkt (MI)
  • kranskärlsbypasstransplantat
  • angioplastik
  • vaskulär stent
  • Hjärtsvikt NYHA Klass ≥ 2
  • Ventrikulära arytmier som kräver kontinuerlig terapi

• Något av följande hjärtkriterier:

  • Genomsnittligt vilokorrigerat QT-intervall (QTcF) ≥ 450 msek tillämpligt för båda könen erhållet från 3 elektrokardiogram (EKG) (medelvärde)
  • Alla kliniskt viktiga abnormiteter i rytm, ledning eller morfologi av vilo-EKG, t.ex. komplett vänster grenblock, andra till tredje gradens AV-block, sinusknutedysfunktion med kliniskt signifikant sinuspaus
  • Alla faktorer som ökar risken för QTc-förlängning eller risk för arytmiska händelser såsom hjärtsvikt, hypokalemi, medfödd långt QT-syndrom, familjehistoria med långt QT-syndrom eller oförklarlig plötslig död under 40 års ålder. Samtidig medicinering som är känd för att förlänga QTc bör användas med försiktighet och kan inte användas från och med den första dosen av studieläkemedlet och under DLT-genomgångsperioden.
  • ST-vågsdepression och T-vågsförändringar (t.ex. inversion eller tillplattad) i nyligen genomfört eller screening-EKG
  • CPK-analysavläsning ≥ ULN vid screening
  • Försökspersoner med någon troponinanalys avläsning av ≥ULN under screening
  • Vänster ventrikulär ejektionsfraktion [LVEF]
• Anamnes med allvarliga allergiska eller anafylaktiska reaktioner mot BH3-härmare eller historia av överkänslighet mot aktiva eller inaktiva hjälpämnen av AZD5991.
• Fick följande inom 7 dagar före påbörjad venetoclax:
• Starka eller måttliga cytokrom P450 3A (CYP3A) inducerare
• Starka eller måttliga CYP3A-hämmare
• Pg-P-hämmare
• Konsumerat grapefrukt, grapefruktprodukter, Sevilla apelsiner (inklusive marmelad som innehåller Sevilla apelsiner) eller stjärnfrukt inom 3 dagar innan venetoclax påbörjas.