Изучение AZD5991 отдельно или в комбинации с венетоклаксом при рецидивирующих или рефрактерных гематологических злокачественных новообразованиях.

Критерии включения (AZD5991 + венетоклакс):

• Предоставление подписанного и датированного письменного информированного согласия до проведения каких-либо процедур, связанных с исследованием, отбора проб и анализов.
• Мужчины и женщины от 18 до 85 лет включительно.
• Диагноз ОМЛ подтвержден гистологически на основании критериев, установленных Всемирной организацией здравоохранения (ВОЗ), что подтверждается медицинскими записями. Должен иметь измеримую бластную инфильтрацию в костном мозге, которая будет служить параметром ответа.
• Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) ≤2.
• Должен пройти по крайней мере 1 предшествующую линию терапии, и не должно быть доступных вариантов лечения, которые, как известно, обеспечивают клиническую пользу. См. рекомендации Национальной комплексной онкологической сети (NCCN).
• Документально подтвержденное активное заболевание, требующее лечения в соответствии с соответствующим руководством NCCN, которое является рецидивирующим или рефрактерным, определяется как:
• Рецидив заболевания после ответа на предыдущую линию (линии) терапии.
• Или прогрессирующее заболевание после завершения схемы лечения, предшествующей включению в исследование.
• WBC ≤10 000 клеток/мм3 (10 x 109/л); использование лейкафереза ​​или гидроксимочевины до начала исследования препарата разрешено для достижения этого критерия включения.
• Адекватная функция печени и почек при скрининге определяется как:
• Сывороточная аспартатаминотрансфераза (АСТ) и аланинаминотрансфераза (АЛТ) ≤3,0 x верхний предел нормы (ВГН).
• Билирубин ≤1,5 ​​x ВГН (если повышение билирубина не связано с синдромом Жильбера или непеченочного происхождения).
• Креатинин сыворотки ≤1,5 ​​раза выше ВГН и клиренс креатинина ≥50 мл/мин (измерено или рассчитано по уравнению Кокрофта и Голта [(140-Возраст) • Масса (кг)/(72 • креатинин мг/дл) • умножьте на 0,85, если женщина] ).
• Липаза ≤1,5 ​​x ULN и сывороточная амилаза ≤1,5 ​​x ULN и отсутствие истории панкреатита.
• Женщины должны использовать адекватные меры контрацепции, не должны кормить грудью и должны иметь отрицательный тест на беременность до начала приема препарата, если они имеют детородный потенциал, или должны иметь доказательства недетородного потенциала.
• Мужчины должны быть готовы использовать барьерную контрацепцию (т.е. презервативы) и воздерживаться от донорства спермы во время и после проведения исследования.

Критерии исключения (AZD5991 + венетоклакс):

• Лечение любым из следующих препаратов:

  • Любые исследуемые агенты из предыдущего клинического исследования в течение 4 периодов полувыведения или 14 дней, в зависимости от того, что больше, указанного ранее исследуемого агента (агентов) в отношении первой дозы исследуемого препарата в этом протоколе. Период вымывания не требуется у субъектов с агрессивным заболеванием, которым требуется лечение в более ранние сроки.
  • Любая другая химиотерапия, иммунотерапия или противораковые препараты в течение 2 недель после первой дозы исследуемого препарата. Период вымывания не требуется у субъектов с агрессивным заболеванием, которым требуется лечение в более ранние сроки.
  • Любые гемопоэтические факторы роста (например, филграстим [гранулоцитарный колониестимулирующий фактор; Г-КСФ], сарграмостин [гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор; ГМ-КСФ]) в течение 7 дней после первой дозы исследуемого препарата или пегилированного Г-КСФ (пегфилграстим) или дарбэпоэтин в течение 14 дней после первой дозы исследуемого препарата.
  • Обширное хирургическое вмешательство (за исключением установки сосудистого доступа) в течение 4 недель после первой дозы исследуемого препарата.
• За исключением алопеции, любой нерешенной токсичности от предыдущей терапии выше, чем CTCAE Grade 1 на момент начала исследуемого лечения.
• ОМЛ с известным активным поражением центральной нервной системы.
• По мнению исследователя, любые признаки тяжелого или неконтролируемого системного заболевания (например, тяжелая печеночная недостаточность, интерстициальное заболевание легких [двустороннее, диффузное, паренхиматозное заболевание легких]), текущие нестабильные или некомпенсированные респираторные или сердечные заболевания, или неконтролируемая артериальная гипертензия, анамнез кровоточащих диатезов (например, гемофилии или болезни фон Виллебранда) или неконтролируемой активной системной грибковой, бактериальной, вирусной или другой инфекции (определяемой как наличие продолжающихся признаков/симптомов, связанных с инфекцией, без улучшения, несмотря на соответствующие антибиотики или другие лечение) или внутривенное противоинфекционное лечение в течение 2 недель до первой дозы исследуемого препарата.
• Синдром мальабсорбции или другое состояние, исключающее энтеральный путь введения.
• Хроническое респираторное заболевание, требующее постоянного использования кислорода.
• Известный диагноз гиперкоагуляции, отличной от злокачественной опухоли

• Вы прошли любую из следующих процедур или испытали любое из следующих состояний в настоящее время или в течение предшествующих 6 месяцев:

  • стенокардия
  • суправентрикулярные аритмии, включая мерцательную аритмию, неконтролируемые
  • Миокардит
  • сердечная недостаточность NYHA класса I или выше

• Испытал любое из следующих состояний в настоящее время или в любой предыдущий момент времени

  • Инфаркт миокарда (ИМ)
  • коронарное шунтирование
  • ангиопластика
  • сосудистый стент
  • Сердечная недостаточность Класс NYHA ≥ 2
  • Желудочковые аритмии, требующие постоянной терапии

• Любой из следующих сердечных критериев:

  • Среднее значение скорректированного интервала QT в покое (QTcF) ≥ 450 мс для обоих полов, полученное по 3 электрокардиограммам (ЭКГ) (усредненные)
  • Любые клинически значимые нарушения ритма, проводимости или морфологии ЭКГ в покое, например, полная блокада левой ножки пучка Гиса, АВ-блокада второй-третьей степени, дисфункция синусового узла с клинически значимой паузой синусового узла
  • Любые факторы, повышающие риск удлинения интервала QTc или риск аритмических событий, такие как сердечная недостаточность, гипокалиемия, врожденный синдром удлиненного интервала QT, семейный анамнез синдрома удлиненного интервала QT или необъяснимая внезапная смерть в возрасте до 40 лет. Сопутствующие препараты, которые, как известно, удлиняют интервал QTc, следует использовать с осторожностью, и их нельзя использовать, начиная с первой дозы исследуемого препарата и в течение периода обзора DLT.
  • Депрессия зубца ST и изменения зубца T (например, инверсия или уплощение) на недавней или скрининговой ЭКГ
  • Показания анализа КФК ≥ ВГН при скрининге
  • Субъекты с любым показателем тропонина ≥ВГН во время скрининга
  • Фракция выброса левого желудочка [ФВЛЖ]
• Тяжелые аллергические или анафилактические реакции на миметики BH3 или гиперчувствительность к активным или неактивным вспомогательным веществам AZD5991 в анамнезе.
• За 7 дней до начала приема венетоклакса получил следующее:
• Сильные или умеренные индукторы цитохрома P450 3A (CYP3A)
• Сильные или умеренные ингибиторы CYP3A
• Ингибиторы Pg-P
• Употребление грейпфрута, продуктов из грейпфрута, апельсинов Севильи (включая мармелад, содержащий апельсины Севильи) или карамболы в течение 3 дней до начала приема венетоклакса.