Tutkimus AZD5991:stä yksin tai yhdessä Venetoclaxin kanssa uusiutuneissa tai refraktorisissa hematologisissa pahanlaatuisissa kasvaimissa.

Sisällyttämiskriteerit (AZD5991 + venetoklaksi):

• Allekirjoitetun ja päivätyn kirjallisen tietoon perustuvan suostumuksen antaminen ennen tutkimuskohtaisia ​​toimenpiteitä, näytteenottoa ja analyyseja.
• Miehet ja naiset 18-85-vuotiaat mukaan lukien.
• AML-diagnoosi ja histologisesti todistettu Maailman terveysjärjestön (WHO) määrittämien kriteerien perusteella, jotka on dokumentoitu lääketieteellisistä tiedoista. Luuytimessä on oltava mitattavissa oleva blastisuodatus, joka toimii vasteparametrina
• Eastern Cooperative Oncology Groupin (ECOG) suorituskykytila ​​≤2.
• Hänen on täytynyt saada vähintään yksi aikaisempi hoitosarja, eikä saatavilla saa olla kliinistä hyötyä tuottavia hoitovaihtoehtoja. Katso National Comprehensive Cancer Network (NCCN) -ohjeet.
• Dokumentoitu aktiivinen sairaus, joka vaatii hoitoa vastaavien NCCN-ohjeiden mukaisesti ja joka on uusiutunut tai refraktaarinen ja määritelty seuraavasti:
• Taudin uusiutuminen aikaisempien hoitolinjojen vasteen jälkeen.
• Tai etenevä sairaus tutkimukseen tuloa edeltävän hoito-ohjelman päätyttyä.
• WBC ≤ 10 000 solua/mm3 (10 x 109/l); leukafereesin tai hydroksiurean käyttö ennen tutkimuslääkkeen aloittamista on sallittu tämän pääsykriteerin saavuttamiseksi.
• Riittävä maksan ja munuaisten toiminta seulonnassa määritellään seuraavasti:
• Seerumin aspartaattiaminotransferaasi (AST) ja alaniiniaminotransferaasi (ALT) ≤ 3,0 x normaalin yläraja (ULN).
• Bilirubiini ≤ 1,5 x ULN (ellei bilirubiinin nousu johdu Gilbertin oireyhtymästä tai muusta kuin maksasta).
• Seerumin kreatiniini ≤1,5 ​​kertaa ULN ja kreatiniinipuhdistuma ≥50 ml/min (mitattu tai laskettu Cockcroftin ja Gaultin yhtälöllä [(140-ikä) • Paino (kg)/(72 • kreatiniini mg/dl) • kerrotaan 0,85:llä, jos nainen] ).
• Lipaasi ≤ 1,5 x ULN ja seerumin amylaasi ≤ 1,5 x ULN, eikä aiemmin ollut haimatulehdusta.
• Naisten tulee käyttää asianmukaisia ​​ehkäisymenetelmiä, he eivät saa imettää ja heillä on oltava negatiivinen raskaustesti ennen annostelun aloittamista, jos he ovat hedelmällisessä iässä tai heillä on oltava näyttöä siitä, että he eivät voi tulla raskaaksi.
• Miesten tulee olla valmiita käyttämään esteehkäisyä (eli kondomia) ja pidättäytymään siittiöiden luovuttamisesta kokeen aikana ja sen jälkeen.

Poissulkemiskriteerit (AZD5991 + venetoklaksi):

• Hoito jollakin seuraavista:

  • Kaikki aiemmasta kliinisestä tutkimuksesta peräisin olevat tutkimusaineet 4 puoliintumisajan tai 14 päivän sisällä mainituista aikaisemmista tutkimusaineista, sen mukaan, kumpi on suurempi, suhteessa tämän protokollan mukaiseen tutkimushoitoon. Huuhtelujaksoa ei vaadita potilailla, joilla on aggressiivinen sairaus ja jotka tarvitsevat hoitoa aikaisemmin.
  • Mikä tahansa muu kemoterapia, immunoterapia tai syöpälääkkeet 2 viikon sisällä ensimmäisestä tutkimushoidon annoksesta. Huuhtelujaksoa ei vaadita potilailla, joilla on aggressiivinen sairaus ja jotka tarvitsevat hoitoa aikaisemmin.
  • Mitkä tahansa hematopoieettiset kasvutekijät (esim. filgrastiimi [granulosyyttipesäkkeitä stimuloiva tekijä; G-CSF], sargramostiini [granulosyytti-makrofagipesäkkeitä stimuloiva tekijä; GM-CSF]) 7 päivän sisällä ensimmäisestä tutkimuslääkkeen tai pegyloidun G-CSF:n annoksesta (pegfilgrastiimi) tai darbepoetiini 14 päivän kuluessa ensimmäisestä tutkimuslääkeannoksesta.
  • Suuri leikkaus (lukuun ottamatta verisuonten avaamista) 4 viikon sisällä ensimmäisestä tutkimushoidon annoksesta.
• Alopeciaa lukuun ottamatta kaikki aiemmasta hoidosta johtuvat ratkaisemattomat toksisuudet, jotka ovat suurempia kuin CTCAE-aste 1 tutkimushoidon aloitushetkellä.
• AML, jonka tiedetään vaikuttavan keskushermostoon.
• Tutkijan arvioiden mukaan kaikki todisteet vakavasta tai hallitsemattomasta systeemisestä sairaudesta (esim. vaikea maksan vajaatoiminta, interstitiaalinen keuhkosairaus [kaksipuolinen, diffuusi, parenkymaalinen keuhkosairaus]) tai nykyiset epävakaat tai kompensoimattomat hengitys- tai sydänsairaudet tai hallitsematon verenpaine, historia verenvuotodiateesi (esim. hemofilia tai von Willebrandin tauti) tai hallitsematon aktiivinen systeeminen sieni-, bakteeri-, virus- tai muu infektio (määriteltynä jatkuvat infektioon liittyvät merkit/oireet ilman paranemista asianmukaisista antibiooteista tai muista hoito) tai suonensisäinen infektiolääkitys 2 viikon sisällä ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta.
• Imeytymishäiriö tai muu tila, joka estää enteraalisen antoreitin.
• Krooninen hengityselinten sairaus, joka vaatii jatkuvaa hapen käyttöä.
• Tunnettu diagnoosi muusta hyperkoagulaatiohäiriöstä kuin pahanlaatuisuudesta

• Hänelle on tehty jokin seuraavista toimenpiteistä tai sinulla on ollut jokin seuraavista tiloista tällä hetkellä tai viimeisten 6 kuukauden aikana:

  • angina pectoris
  • supraventrikulaariset rytmihäiriöt, mukaan lukien eteisvärinä, jotka ovat hallitsemattomia
  • Sydänlihastulehdus
  • sydämen vajaatoiminta NYHA luokka I tai korkeampi

• Olet kokenut jonkin seuraavista tiloista tällä hetkellä tai missä tahansa aikaisemmassa ajankohtana

  • Sydäninfarkti (MI)
  • sepelvaltimon ohitusleikkaus
  • angioplastia
  • verisuonten stentti
  • Sydämen vajaatoiminta NYHA-luokka ≥ 2
  • Jatkuvaa hoitoa vaativat kammiorytmihäiriöt

• Mikä tahansa seuraavista sydämen kriteereistä:

  • Keskimääräinen lepokorjattu QT-aika (QTcF) ≥ 450 ms, koskee molempia sukupuolia, jotka on saatu 3 EKG:stä (keskiarvo)
  • Kliinisesti tärkeät poikkeavuudet lepo-EKG:n rytmissä, johtumisessa tai morfologiassa, esim. täydellinen vasemman nipun haarakatkos, toisen tai kolmannen asteen AV-katkos, sinussolmukkeen toimintahäiriö ja kliinisesti merkittävä sinustauko
  • Kaikki tekijät, jotka lisäävät QTc-ajan pidentymisen riskiä tai rytmihäiriöiden riskiä, ​​kuten sydämen vajaatoiminta, hypokalemia, synnynnäinen pitkän QT-oireyhtymä, suvussa esiintynyt pitkä QT-oireyhtymä tai selittämätön äkillinen kuolema alle 40-vuotiaille. Samanaikaisia ​​lääkkeitä, joiden tiedetään pidentävän QTc:tä, tulee käyttää varoen, eikä niitä voida käyttää ensimmäisestä tutkimuslääkkeen annoksesta alkaen ja DLT-tarkistusjakson loppuun asti.
  • ST-aallon masennus ja T-aallon muutokset (esim. käänteinen tai litistynyt) äskettäisessä tai seulonta-EKG:ssä
  • CPK-määrityksen lukema ≥ ULN seulonnassa
  • Koehenkilöt, joiden mikä tahansa troponiinimäärityksen lukema oli ≥ULN seulonnan aikana
  • Vasemman kammion ejektiofraktio [LVEF]
• Aiempi vakava allerginen tai anafylaktinen reaktio BH3-mimeeteille tai yliherkkyys AZD5991:n aktiivisille tai inaktiivisille apuaineille.
• Sai seuraavat 7 päivän sisällä ennen venetoclax-hoidon aloittamista:
• Vahvat tai kohtalaiset sytokromi P450 3A:n (CYP3A) indusoijat
• Vahvat tai kohtalaiset CYP3A:n estäjät
• Pg-P-estäjät
• Kulutettu greippiä, greippituotteita, Sevillan appelsiineja (mukaan lukien marmeladi, joka sisältää Sevillan appelsiineja) tai tähtihedelmiä 3 päivän sisällä ennen venetoklaksin aloittamista.