Studie von AZD5991 allein oder in Kombination mit Venetoclax bei rezidivierten oder refraktären hämatologischen Malignomen.

Einschlusskriterien (AZD5991 + Venetoclax):

• Bereitstellung einer unterschriebenen und datierten schriftlichen Einverständniserklärung vor studienspezifischen Verfahren, Probenahmen und Analysen.
• Männer und Frauen im Alter von 18 bis einschließlich 85 Jahren.
• AML-Diagnose und histologisch nachgewiesen basierend auf Kriterien, die von der Weltgesundheitsorganisation (WHO) festgelegt wurden, wie durch Krankenakten dokumentiert. Muss eine messbare Blasteninfiltration im Knochenmark aufweisen, die als Reaktionsparameter dient
• Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von ≤2.
• Muss mindestens 1 vorherige Therapielinie erhalten haben und es dürfen keine Behandlungsoptionen verfügbar sein, von denen bekannt ist, dass sie einen klinischen Nutzen bieten. Siehe Richtlinien des National Comprehensive Cancer Network (NCCN).
• Dokumentierte aktive Krankheit, die eine Behandlung gemäß den jeweiligen NCCN-Richtlinien erfordert, die rezidiviert oder refraktär ist, definiert als:
• Wiederauftreten der Krankheit nach Ansprechen auf vorherige Therapie(n).
• Oder fortschreitende Krankheit nach Abschluss des Behandlungsschemas vor Eintritt in die Studie.
• Leukozyten ≤10.000 Zellen/mm3 (10 x 109/l); Die Anwendung von Leukapherese oder Hydroxyharnstoff vor Beginn der Studienmedikation ist erlaubt, um dieses Eintrittskriterium zu erreichen.
• Angemessene Leber- und Nierenfunktion beim Screening definiert als:
• Aspartat-Aminotransferase (AST) und Alanin-Aminotransferase (ALT) im Serum ≤ 3,0 x Obergrenze des Normalwerts (ULN).
• Bilirubin ≤ 1,5 x ULN (es sei denn, der Bilirubinanstieg ist auf das Gilbert-Syndrom zurückzuführen oder nicht hepatischen Ursprungs).
• Serum-Kreatinin ≤ 1,5-mal ULN und Kreatinin-Clearance ≥ 50 ml/min (gemessen oder berechnet nach der Gleichung von Cockcroft und Gault [(140-Alter) • Masse (kg)/(72 • Kreatinin mg/dL) • multipliziert mit 0,85, falls weiblich] ).
• Lipase ≤ 1,5 x ULN und Serumamylase ≤ 1,5 x ULN und keine Pankreatitis in der Anamnese.
• Frauen sollten geeignete Verhütungsmaßnahmen anwenden, sollten nicht stillen und müssen vor Beginn der Einnahme einen negativen Schwangerschaftstest haben, wenn sie gebärfähig sind oder nachweislich nicht gebärfähig sind.
• Männer sollten bereit sein, Barriereverhütungsmittel (dh Kondome) zu verwenden und während und nach der Durchführung der Studie auf eine Samenspende zu verzichten.

Ausschlusskriterien (AZD5991 + Venetoclax):

• Behandlung mit einem der folgenden:

  • Alle Prüfsubstanzen aus einer früheren klinischen Studie innerhalb von 4 Halbwertszeiten oder 14 Tagen, je nachdem, welcher Wert größer ist, dieser früheren Prüfsubstanz(en) in Bezug auf die erste Dosis der Studienbehandlung nach diesem Protokoll. Bei Patienten mit aggressiver Erkrankung, die früher behandelt werden müssen, ist keine Auswaschphase erforderlich.
  • Jede andere Chemotherapie, Immuntherapie oder Antikrebsmittel innerhalb von 2 Wochen nach der ersten Dosis der Studienbehandlung. Bei Patienten mit aggressiver Erkrankung, die früher behandelt werden müssen, ist keine Auswaschphase erforderlich.
  • Alle hämatopoetischen Wachstumsfaktoren (z. B. Filgrastim [Granulozyten-Kolonie-stimulierender Faktor; G-CSF], Sargramostin [Granulozyten-Makrophagen-Kolonie-stimulierender Faktor; GM-CSF]) innerhalb von 7 Tagen nach der ersten Dosis des Studienmedikaments oder pegyliertem G-CSF (Pegfilgrastim) oder Darbepoetin innerhalb von 14 Tagen nach der ersten Dosis des Studienmedikaments.
  • Größerer chirurgischer Eingriff (ohne Platzierung eines Gefäßzugangs) innerhalb von 4 Wochen nach der ersten Dosis der Studienbehandlung.
• Mit Ausnahme von Alopezie, alle ungelösten Toxizitäten aus der vorherigen Therapie, die zum Zeitpunkt des Beginns der Studienbehandlung größer als CTCAE-Grad 1 waren.
• AML mit bekannter aktiver Beteiligung des Zentralnervensystems.
• Jegliche Hinweise auf eine schwere oder unkontrollierte systemische Erkrankung (z. B. schwere Leberfunktionsstörung, interstitielle Lungenerkrankung [bilaterale, diffuse, parenchymale Lungenerkrankung]) oder aktuelle instabile oder nicht kompensierte Atemwegs- oder Herzerkrankungen oder unkontrollierter Bluthochdruck, Anamnese von oder aktiver blutender Diathese (z. B. Hämophilie oder von-Willebrand-Krankheit) oder unkontrollierter aktiver systemischer Pilz-, Bakterien-, Virus- oder anderer Infektion (definiert als anhaltende Anzeichen/Symptome im Zusammenhang mit der Infektion und ohne Besserung trotz geeigneter Antibiotika oder anderer Behandlung) oder intravenöse antiinfektiöse Behandlung innerhalb von 2 Wochen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments.
• Malabsorptionssyndrom oder andere Erkrankung, die eine enterale Verabreichung ausschließt.
• Chronische Atemwegserkrankung, die eine kontinuierliche Sauerstoffzufuhr erfordert.
• Bekannte Diagnose einer anderen hyperkoagulierbaren Störung als Bösartigkeit

• Eines der folgenden Verfahren durchlaufen haben oder eine der folgenden Bedingungen derzeit oder in den vorangegangenen 6 Monaten erlebt haben:

  • Angina pectoris
  • supraventrikuläre Arrhythmien, einschließlich Vorhofflimmern, die unkontrolliert sind
  • Myokarditis
  • Herzinsuffizienz NYHA Klasse I oder höher

• Hatte derzeit oder zu einem früheren Zeitpunkt eine der folgenden Bedingungen

  • Myokardinfarkt (MI)
  • Koronararterien-Bypass-Transplantation
  • Angioplastie
  • Gefäßstent
  • Herzinsuffizienz NYHA-Klasse ≥ 2
  • Ventrikuläre Arrhythmien, die eine kontinuierliche Therapie erfordern

• Eines der folgenden kardialen Kriterien:

  • Mittleres korrigiertes QT-Intervall in Ruhe (QTcF) ≥ 450 ms, anwendbar auf beide Geschlechter, erhalten aus 3 Elektrokardiogrammen (EKGs) (gemittelt)
  • Alle klinisch bedeutsamen Anomalien in Rhythmus, Leitung oder Morphologie des Ruhe-EKGs, z. B. vollständiger Linksschenkelblock, AV-Block zweiten bis dritten Grades, Sinusknotendysfunktion mit klinisch signifikanter Sinuspause
  • Alle Faktoren, die das Risiko einer QTc-Verlängerung oder das Risiko von arrhythmischen Ereignissen erhöhen, wie Herzinsuffizienz, Hypokaliämie, angeborenes Long-QT-Syndrom, Familienanamnese mit Long-QT-Syndrom oder ungeklärter plötzlicher Tod unter 40 Jahren. Begleitmedikationen, von denen bekannt ist, dass sie QTc verlängern, sollten mit Vorsicht angewendet werden und dürfen nicht ab der ersten Dosis des Studienmedikaments und während des DLT-Überprüfungszeitraums angewendet werden.
  • ST-Wellen-Senkung und T-Wellen-Veränderungen (z. Inversion oder abgeflacht) im aktuellen oder Screening-EKG
  • CPK-Testwert ≥ ULN beim Screening
  • Probanden mit einem Troponin-Assay-Wert von ≥ ULN während des Screenings
  • Linksventrikuläre Ejektionsfraktion [LVEF]
• Vorgeschichte schwerer allergischer oder anaphylaktischer Reaktionen auf BH3-Mimetika oder Vorgeschichte von Überempfindlichkeit gegen aktive oder inaktive Hilfsstoffe von AZD5991.
• Folgendes innerhalb von 7 Tagen vor Beginn der Behandlung mit Venetoclax erhalten:
• Starke oder mäßige Induktoren von Cytochrom P450 3A (CYP3A).
• Starke oder mäßige CYP3A-Hemmer
• Pg-P-Inhibitoren
• Verzehr von Grapefruit, Grapefruitprodukten, Sevilla-Orangen (einschließlich Marmelade mit Sevilla-Orangen) oder Sternfrucht innerhalb von 3 Tagen vor dem Beginn von Venetoclax.