Studie AZD5991 samotného nebo v kombinaci s venetoclaxem u recidivujících nebo refrakterních hematologických malignit.

Kritéria pro zařazení (AZD5991 + venetoklax):

• Poskytnutí podepsaného a datovaného písemného informovaného souhlasu před jakýmikoli postupy, odběrem vzorků a analýzami specifickými pro studii.
• Muži a ženy od 18 do 85 let včetně.
• Diagnóza AML a histologicky prokázána na základě kritérií stanovených Světovou zdravotnickou organizací (WHO) doložených lékařskými záznamy. Musí mít měřitelnou blastickou infiltraci v kostní dřeni, která bude sloužit jako parametr odezvy
• Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤2.
• Musí podstoupit alespoň 1 předchozí linii terapie a nesmí být k dispozici žádné dostupné léčebné možnosti poskytující klinický přínos. Viz pokyny National Comprehensive Cancer Network (NCCN).
• Zdokumentované aktivní onemocnění vyžadující léčbu podle příslušné směrnice NCCN, které je relabující nebo refrakterní definované jako:
• Recidiva onemocnění po reakci na předchozí linii(y) terapie.
• Nebo progresivní onemocnění po dokončení léčebného režimu předcházejícího vstupu do studie.
• WBC ≤ 10 000 buněk/mm3 (10 x 109/l); k dosažení tohoto vstupního kritéria je povoleno použití leukaferézy nebo hydroxymočoviny před zahájením studie s léčivem.
• Přiměřená funkce jater a ledvin při screeningu definovaná jako:
• Sérová aspartátaminotransferáza (AST) a alaninaminotransferáza (ALT) ≤3,0 x horní hranice normy (ULN).
• Bilirubin ≤1,5 ​​x ULN (pokud není vzestup bilirubinu způsoben Gilbertovým syndromem nebo nehepatálního původu).
• Sérový kreatinin ≤ 1,5krát ULN a clearance kreatininu ≥50 ml/min (měřeno nebo vypočteno pomocí Cockcroftovy a Gaultovy rovnice [(140-Věk) • Hmotnost (kg)/(72 • kreatinin mg/dl) • vynásobte 0,85, pokud jsou ženy] ).
• Lipáza ≤ 1,5 x ULN a sérová amyláza ≤ 1,5 x ULN a bez anamnézy pankreatitidy.
• Ženy by měly používat adekvátní antikoncepční opatření, neměly by kojit a musí mít před zahájením podávání negativní těhotenský test, pokud jsou ve fertilním věku nebo musí mít prokázaný potenciál otěhotnět.
• Muži by měli být ochotni používat bariérovou antikoncepci (tj. kondomy) a zdržet se darování spermatu během a po provedení studie.

Kritéria vyloučení (AZD5991 + venetoklax):

• Léčba kterýmkoli z následujících:

  • Jakákoli hodnocená činidla z předchozí klinické studie během 4 poločasů nebo 14 dnů, podle toho, co je větší, uvedeného předchozího hodnoceného činidla (činidel) s ohledem na první dávku studijní léčby podle tohoto protokolu. Doba vymytí není vyžadována u subjektů s agresivním onemocněním, které vyžadují léčbu dříve.
  • Jakákoli jiná chemoterapie, imunoterapie nebo protirakovinná činidla během 2 týdnů od první dávky studijní léčby. Doba vymytí není vyžadována u subjektů s agresivním onemocněním, které vyžadují léčbu dříve.
  • Jakékoli hematopoetické růstové faktory (např. filgrastim [faktor stimulující kolonie granulocytů; G-CSF], sargramostin [faktor stimulující kolonie granulocytů a makrofágů; GM-CSF]) do 7 dnů od první dávky studovaného léku nebo pegylovaného G-CSF (pegfilgrastim) nebo darbepoetinu do 14 dnů od první dávky hodnoceného léku.
  • Velký chirurgický výkon (kromě umístění cévního přístupu) do 4 týdnů od první dávky studijní léčby.
• S výjimkou alopecie, jakékoli nevyřešené toxicity z předchozí léčby vyšší než CTCAE stupeň 1 v době zahájení studijní léčby.
• AML se známým aktivním postižením centrálního nervového systému.
• Jak posoudil zkoušející, jakékoli známky závažného nebo nekontrolovaného systémového onemocnění (např. závažné poškození jater, intersticiální onemocnění plic [bilaterální, difuzní, parenchymální onemocnění plic]) nebo současné nestabilní nebo nekompenzované respirační nebo srdeční stavy nebo nekontrolovaná hypertenze, anamnéza nebo aktivní krvácející diatézy (např. hemofilie nebo von Willebrandova choroba) nebo nekontrolovaná aktivní systémová plísňová, bakteriální, virová nebo jiná infekce (definovaná jako projevující přetrvávající příznaky/symptomy související s infekcí a bez zlepšení, navzdory vhodným antibiotikům nebo jiným léčba) nebo intravenózní antiinfekční léčba během 2 týdnů před první dávkou studovaného léku.
• Malabsorpční syndrom nebo jiný stav, který vylučuje enterální cestu podání.
• Chronické respirační onemocnění, které vyžaduje nepřetržité používání kyslíku.
• Známá diagnóza hyperkoagulační poruchy jiné než malignita

• Prošel některým z následujících postupů nebo se u něj v současné době nebo v předchozích 6 měsících vyskytl některý z následujících stavů:

  • angina pectoris
  • supraventrikulární arytmie, včetně fibrilace síní, které jsou nekontrolované
  • Myokarditida
  • srdeční selhání NYHA třídy I nebo vyšší

• V současné době nebo v kterémkoli předchozím časovém bodě jste zažili některý z následujících stavů

  • Infarkt myokardu (IM)
  • bypass koronární tepny
  • angioplastika
  • cévní stent
  • Srdeční selhání Třída NYHA ≥ 2
  • Komorové arytmie vyžadující nepřetržitou léčbu

• Kterékoli z následujících srdečních kritérií:

  • Průměrný klidový korigovaný QT interval (QTcF) ≥ 450 ms pro obě pohlaví získaný ze 3 elektrokardiogramů (EKG) (průměr)
  • Jakékoli klinicky významné abnormality v rytmu, vedení nebo morfologii klidového EKG, např. úplná blokáda levého raménka, AV blokáda druhého až třetího stupně, dysfunkce sinusového uzlu s klinicky významnou sinusovou pauzou
  • Jakékoli faktory, které zvyšují riziko prodloužení QTc nebo riziko arytmických příhod, jako je srdeční selhání, hypokalémie, vrozený syndrom dlouhého QT intervalu, rodinná anamnéza syndromu dlouhého QT nebo nevysvětlitelná náhlá smrt do 40 let věku. Souběžně podávané léky, o kterých je známo, že prodlužují QTc, by měly být používány s opatrností a nelze je používat počínaje první dávkou studovaného léku a během období přezkumu DLT.
  • deprese ST-vlny a změny T-vlny (např. inverze nebo oploštění) v nedávném nebo screeningovém EKG
  • Hodnota testu CPK ≥ ULN při screeningu
  • Subjekty s jakýmkoliv troponinovým testem ≥ULN během screeningu
  • Ejekční frakce levé komory [LVEF]
• Závažné alergické nebo anafylaktické reakce na mimetika BH3 v anamnéze nebo přecitlivělost na aktivní nebo neaktivní pomocné látky AZD5991 v anamnéze.
• Během 7 dnů před zahájením venetoklaxu jste obdrželi následující:
• Silné nebo středně silné induktory cytochromu P450 3A (CYP3A).
• Silné nebo středně silné inhibitory CYP3A
• Pg-P inhibitory
• Zkonzumujte grapefruit, grapefruitové produkty, sevillské pomeranče (včetně marmelády obsahující sevillské pomeranče) nebo hvězdicové ovoce do 3 dnů před zahájením venetoklaxu.