Studie av AZD5991 alene eller i kombinasjon med Venetoclax ved residiverende eller refraktære hematologiske maligniteter.

Inkluderingskriterier (AZD5991 + venetoclax):

• Levering av signert og datert, skriftlig informert samtykke før eventuelle studiespesifikke prosedyrer, prøvetaking og analyser.
• Menn og kvinner 18 til 85 år, inkludert.
• Diagnose av AML og histologisk bevist basert på kriterier fastsatt av Verdens helseorganisasjon (WHO) som dokumentert av medisinske journaler. Må ha en målbar blastinfiltrasjon i benmarg som vil fungere som responsparameter
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus på ≤2.
• Må ha mottatt minst én tidligere behandlingslinje, og det må ikke være noen tilgjengelige behandlingsalternativer som er kjent for å gi kliniske fordeler. Se retningslinjer for National Comprehensive Cancer Network (NCCN).
• Dokumentert aktiv sykdom som krever behandling i henhold til respektive NCCN-retningslinjer som er residiverende eller refraktær definert som:
• Tilbakefall av sykdom etter respons på tidligere behandlingslinje(r).
• Eller progressiv sykdom etter fullføring av behandlingsregimet før inntreden i studien.
• WBC ≤10 000 celler/mm3 (10 x 109/L); bruk av leukaferese eller hydroksyurea før oppstart av studiemedikament er tillatt for å oppnå dette inngangskriteriet.
• Tilstrekkelig lever- og nyrefunksjon ved screening definert som:
• Serumaspartataminotransferase (AST) og alaninaminotransferase (ALT) ≤3,0 x øvre normalgrense (ULN).
• Bilirubin ≤1,5 ​​x ULN (med mindre bilirubinstigning skyldes Gilberts syndrom eller av ikke-hepatisk opprinnelse).
• Serumkreatinin ≤1,5 ​​ganger ULN og kreatininclearance ≥50 mL/min (målt eller beregnet ved Cockcroft og Gault-ligningen [(140-alder) • Masse (kg)/(72 • kreatinin mg/dL) • multipliser med 0,85 hvis kvinne] ).
• Lipase ≤1,5 ​​x ULN og serumamylase ≤1,5 ​​x ULN og ingen historie med pankreatitt.
• Kvinner bør bruke adekvate prevensjonstiltak, bør ikke amme og må ha en negativ graviditetstest før start av dosering dersom de er fertile eller må ha bevis for ikke-fertile muligheter.
• Menn bør være villige til å bruke barriereprevensjon (dvs. kondom) og avstå fra sæddonasjon under og etter gjennomføringen av rettssaken.

Eksklusjonskriterier (AZD5991 + venetoclax):

• Behandling med noen av følgende:

  • Eventuelle undersøkelsesmidler fra en tidligere klinisk studie innen 4 halveringstider eller 14 dager, avhengig av hva som er størst, av nevnte tidligere undersøkelsesmiddel(er) med hensyn til den første dosen av studiebehandlingen på denne protokollen. Utvaskingsperiode er ikke nødvendig hos personer med aggressiv sykdom som trenger behandling tidligere.
  • Eventuell annen kjemoterapi, immunterapi eller antikreftmidler innen 2 uker etter første dose av studiebehandlingen. Utvaskingsperiode er ikke nødvendig hos personer med aggressiv sykdom som trenger behandling tidligere.
  • Eventuelle hematopoetiske vekstfaktorer (f.eks. filgrastim [granulocyttkolonistimulerende faktor; G-CSF], sargramostin [granulocytt-makrofagkolonistimulerende faktor; GM-CSF]) innen 7 dager etter den første dosen av studiemedikamentet eller pegylert G-CSF (pegfilgrastim) eller darbepoetin innen 14 dager etter den første dosen av studiemedikamentet.
  • Større kirurgi (unntatt plassering av vaskulær tilgang) innen 4 uker etter første dose av studiebehandlingen.
• Bortsett fra alopecia, eventuelle uløste toksisiteter fra tidligere behandling større enn CTCAE grad 1 på tidspunktet for oppstart av studiebehandlingen.
• AML med kjent aktiv sentralnervesysteminvolvering.
• Som bedømt av etterforskeren, ethvert bevis på alvorlig eller ukontrollert systemisk sykdom (f.eks. alvorlig nedsatt leverfunksjon, interstitiell lungesykdom [bilateral, diffus, parenkymal lungesykdom]), eller nåværende ustabile eller ukompenserte luftveis- eller hjertetilstander, eller ukontrollert hypertensjon, historie av, eller aktive, blødende diateser (f.eks. hemofili eller von Willebrands sykdom) eller ukontrollert aktiv systemisk sopp-, bakterie-, virus- eller annen infeksjon (definert som å vise pågående tegn/symptomer relatert til infeksjonen og uten bedring, til tross for passende antibiotika eller andre behandling), eller intravenøs anti-infeksjonsbehandling innen 2 uker før første dose av studiemedikamentet.
• Malabsorpsjonssyndrom eller annen tilstand som utelukker enteral administreringsvei.
• Kronisk luftveissykdom som krever kontinuerlig oksygenbruk.
• Kjent diagnose av en annen hyperkoagulerbar lidelse enn malignitet

• Gjennomgått noen av følgende prosedyrer eller opplevd noen av følgende tilstander for tiden eller i løpet av de foregående 6 månedene:

  • angina pectoris
  • supraventrikulære arytmier, inkludert atrieflimmer, som er ukontrollerte
  • Myokarditt
  • hjertesvikt NYHA klasse I eller høyere

• Opplevde noen av følgende tilstander for øyeblikket eller på et tidligere tidspunkt

  • Hjerteinfarkt (MI)
  • koronar bypass graft
  • angioplastikk
  • vaskulær stent
  • Hjertesvikt NYHA klasse ≥ 2
  • Ventrikulære arytmier som krever kontinuerlig behandling

• Noen av følgende hjertekriterier:

  • Gjennomsnittlig hvilekorrigert QT-intervall (QTcF) ≥ 450 msek gjelder for begge kjønn hentet fra 3 elektrokardiogrammer (EKG) (gjennomsnitt)
  • Eventuelle klinisk viktige abnormiteter i rytme, ledning eller morfologi av hvile-EKG, f.eks. komplett venstre grenblokk, andre til tredje grads AV-blokk, sinusknutedysfunksjon med klinisk signifikant sinuspause
  • Eventuelle faktorer som øker risikoen for QTc-forlengelse eller risiko for arytmiske hendelser som hjertesvikt, hypokalemi, medfødt langt QT-syndrom, familiehistorie med langt QT-syndrom eller uforklarlig plutselig død under 40 år. Samtidige medisiner som er kjent for å forlenge QTc bør brukes med forsiktighet og kan ikke brukes fra den første dosen av studiemedikamentet og gjennom DLT-gjennomgangsperioden.
  • ST-bølgedepresjon og T-bølgeforandringer (f.eks. inversjon eller flat) i nylig eller screening EKG
  • CPK-analyseavlesning ≥ ULN ved screening
  • Personer med en troponinanalyseavlesning på ≥ULN under screening
  • Venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon [LVEF]
• Anamnese med alvorlige allergiske eller anafylaktiske reaksjoner på BH3-mimetika eller overfølsomhet overfor aktive eller inaktive hjelpestoffer av AZD5991.
• Fikk følgende innen 7 dager før oppstart av venetoclax:
• Sterke eller moderate cytokrom P450 3A (CYP3A) induktorer
• Sterke eller moderate CYP3A-hemmere
• Pg-P-hemmere
• Forbrukt grapefrukt, grapefruktprodukter, Sevilla-appelsiner (inkludert marmelade som inneholder Sevilla-appelsiner) eller stjernefrukt innen 3 dager før initiering av venetoclax.