Estudo do AZD5991 Sozinho ou em Combinação com Venetoclax em Malignidades Hematológicas Recidivantes ou Refratárias.

Critérios de inclusão (AZD5991 + venetoclax):

• Fornecimento de consentimento informado assinado e datado antes de quaisquer procedimentos específicos do estudo, amostragem e análises.
• Homens e mulheres de 18 a 85 anos, inclusive.
• Diagnóstico de LMA e comprovado histologicamente com base em critérios estabelecidos pela Organização Mundial da Saúde (OMS) conforme documentado em prontuários. Deve ter uma infiltração mensurável de blastos na medula óssea que servirá como parâmetro de resposta
• Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de ≤2.
• Deve ter recebido pelo menos 1 linha anterior de terapia e não deve haver opções de tratamento disponíveis que forneçam benefício clínico. Consulte as diretrizes da National Comprehensive Cancer Network (NCCN).
• Doença ativa documentada que requer tratamento de acordo com a respectiva diretriz NCCN que é recidivante ou refratária definida como:
• Recorrência da doença após resposta à(s) linha(s) anterior(es) de terapia.
• Ou doença progressiva após a conclusão do regime de tratamento anterior à entrada no estudo.
• WBC ≤10.000 células/mm3 (10 x 109/L); o uso de leucaferese ou hidroxiureia antes do início do medicamento do estudo é permitido para atingir este critério de entrada.
• Função hepática e renal adequada na triagem definida como:
• Aspartato aminotransferase (AST) e alanina aminotransferase (ALT) séricos ≤3,0 x limite superior da normalidade (LSN).
• Bilirrubina ≤1,5 ​​x LSN (a menos que o aumento da bilirrubina seja devido à síndrome de Gilbert ou de origem não hepática).
• Creatinina sérica ≤1,5 ​​vezes LSN e depuração de creatinina ≥50 mL/min (medida ou calculada pela equação de Cockcroft e Gault [(140-Idade) • Massa (kg)/(72 • creatinina mg/dL) • multiplicar por 0,85 se mulher] ).
• Lipase ≤1,5 ​​x LSN e amilase sérica ≤1,5 ​​x LSN e sem história de pancreatite.
• As mulheres devem estar usando medidas contraceptivas adequadas, não devem estar amamentando e devem ter um teste de gravidez negativo antes do início da dosagem se tiverem potencial para engravidar ou devem ter evidência de potencial para não engravidar.
• Os homens devem estar dispostos a usar contracepção de barreira (ou seja, preservativos) e abster-se de doar esperma durante e após a condução do estudo.

Critérios de exclusão (AZD5991 + venetoclax):

• Tratamento com qualquer um dos seguintes:

  • Qualquer agente experimental de um estudo clínico anterior dentro de 4 meias-vidas ou 14 dias, o que for maior, do(s) referido(s) agente(s) experimental(is) anterior(es) em relação à primeira dose do tratamento do estudo neste protocolo. O período de washout não é necessário em indivíduos com doença agressiva que requerem tratamento mais cedo.
  • Qualquer outra quimioterapia, imunoterapia ou agentes anticancerígenos dentro de 2 semanas da primeira dose do tratamento do estudo. O período de washout não é necessário em indivíduos com doença agressiva que requerem tratamento mais cedo.
  • Quaisquer fatores de crescimento hematopoiéticos (por exemplo, filgrastim [fator estimulante de colônias de granulócitos; G-CSF], sargramostina [fator estimulante de colônias de granulócitos-macrófagos; GM-CSF]) dentro de 7 dias da primeira dose da droga do estudo ou G-CSF peguilado (pegfilgrastim) ou darbepoetina dentro de 14 dias após a primeira dose do medicamento do estudo.
  • Cirurgia de grande porte (excluindo colocação de acesso vascular) dentro de 4 semanas após a primeira dose do tratamento do estudo.
• Exceto para alopecia, quaisquer toxicidades não resolvidas de terapia anterior maior que CTCAE Grau 1 no momento do início do tratamento do estudo.
• LMA com envolvimento ativo conhecido do sistema nervoso central.
• A julgar pelo investigador, qualquer evidência de doença sistêmica grave ou descontrolada (por exemplo, insuficiência hepática grave, doença pulmonar intersticial [doença pulmonar bilateral, difusa, parenquimatosa]), ou condições respiratórias ou cardíacas instáveis ​​ou descompensadas atuais, ou hipertensão descontrolada, história de, ou diáteses hemorrágicas ativas (por exemplo, hemofilia ou doença de von Willebrand) ou infecção sistêmica fúngica, bacteriana, viral ou outra infecção sistêmica ativa descontrolada (definida como a exibição de sinais/sintomas contínuos relacionados à infecção e sem melhora, apesar de antibióticos apropriados ou outros tratamento) ou tratamento anti-infeccioso intravenoso dentro de 2 semanas antes da primeira dose do medicamento em estudo.
• Síndrome de má absorção ou outra condição que impeça a via de administração enteral.
• Doença respiratória crônica que requer uso contínuo de oxigênio.
• Diagnóstico conhecido de um distúrbio de hipercoagulabilidade diferente de malignidade

• Passou por qualquer um dos seguintes procedimentos ou experimentou qualquer uma das seguintes condições atualmente ou nos 6 meses anteriores:

  • angina de peito
  • arritmias supraventriculares, incluindo fibrilação atrial, que são descontroladas
  • Miocardite
  • insuficiência cardíaca NYHA Classe I ou superior

• Experimentou qualquer uma das seguintes condições atualmente ou em qualquer momento anterior

  • Infarto do miocárdio (IM)
  • Ponte de safena
  • angioplastia
  • stent vascular
  • Insuficiência cardíaca Classe NYHA ≥ 2
  • Arritmias ventriculares que requerem terapia contínua

• Qualquer um dos seguintes critérios cardíacos:

  • Intervalo QT médio corrigido em repouso (QTcF) ≥ 450 ms aplicável a ambos os sexos obtido de 3 eletrocardiogramas (ECGs) (média)
  • Qualquer anormalidade clinicamente importante no ritmo, condução ou morfologia do ECG em repouso, por exemplo, bloqueio completo do ramo esquerdo, bloqueio AV de segundo a terceiro grau, disfunção do nódulo sinusal com pausa sinusal clinicamente significativa
  • Quaisquer fatores que aumentem o risco de prolongamento do QTc ou risco de eventos arrítmicos, como insuficiência cardíaca, hipocalemia, síndrome do QT longo congênito, história familiar de síndrome do QT longo ou morte súbita inexplicada com menos de 40 anos de idade. Os medicamentos concomitantes conhecidos por prolongar o QTc devem ser usados ​​com cautela e não podem ser usados ​​a partir da primeira dose do medicamento do estudo e durante o período de revisão do DLT.
  • Depressão da onda ST e alterações da onda T (p. inversão ou achatado) em ECG recente ou de triagem
  • Leitura do ensaio de CPK ≥ LSN na triagem
  • Indivíduos com qualquer leitura de ensaio de troponina de ≥ULN durante a triagem
  • Fração de ejeção do ventrículo esquerdo [FEVE]
• História de reações alérgicas ou anafiláticas graves a imitadores de BH3 ou história de hipersensibilidade a excipientes ativos ou inativos de AZD5991.
• Recebeu o seguinte dentro de 7 dias antes do início do venetoclax:
• Indutores fortes ou moderados do citocromo P450 3A (CYP3A)
• Inibidores fortes ou moderados do CYP3A
• Inibidores de Pg-P
• Toranja consumida, produtos derivados de toranja, laranjas de Sevilha (incluindo marmelada contendo laranjas de Sevilha) ou carambola 3 dias antes do início do venetoclax.