Étude de phase I d'escalade de dose sur les lymphocytes T récepteurs d'antigène chimérique (CAR) CD19/CD22 chez les enfants et les jeunes adultes atteints de tumeurs malignes à cellules B récurrentes ou réfractaires

1.1 CRITÈRES D'INSCRIPTION

1. Diagnostic : TOUS Selon l'IP et l'oncologue principal, il ne doit y avoir aucune thérapie curative alternative disponible ou le sujet a refusé de suivre une thérapie alternative ; et les sujets doivent être soit inéligibles à la greffe allogénique de cellules souches (SCT), avoir refusé la SCT, avoir récidivé après la SCT ou avoir une activité de la maladie qui interdit la SCT au moment de l'inscription.

   1. La maladie réfractaire à la chimiothérapie chez les sujets atteints de LAL-B est définie comme une progression ou une maladie stable après deux lignes de thérapies
   2. Récidive de la maladie après obtention d'une réponse complète (RC).
   3. Les sujets présentant une maladie résiduelle minimale (MRM) persistante ou en rechute (par cytométrie en flux, PCR, FISH ou séquençage de nouvelle génération) nécessitent une vérification de la positivité de la MRD à deux reprises à au moins 4 semaines d'intervalle.
   4. Les sujets atteints de leucémie lymphoblastique aiguë (Ph+ALL) à chromosome Philadelphie positif sont éligibles s'ils ont progressé, ont eu une maladie stable ou ont rechuté après deux lignes de traitement, y compris les inhibiteurs de la tyrosine kinase (ITK).
   5. Sujets présentant une récidive de rechute isolée du SNC après avoir obtenu une rémission complète (CR) ; en cas de rechute avec MRD, il faudra vérifier la positivité MRD à deux reprises à au moins 4 semaines d'intervalle.
2. Diagnostic : Lymphome Les sujets atteints d'un lymphome doivent avoir progressé, présenté une DS ou récidivé après des schémas thérapeutiques initiaux comprenant une anthracycline et un anticorps monoclonal anti-CD20. Les sujets qui rechutent ≥ 12 mois après le traitement doivent avoir progressé après une greffe autologue ou être inéligibles à une greffe autologue.
3. Expression de CD19 L'expression de CD19 est requise à tout moment depuis le diagnostic. Si le patient a reçu un traitement ciblé anti-CD19 (c. Blinatumomab), l'expression de CD19 doit ensuite être démontrée. Expression CD19. doit être détecté sur plus de 50% des cellules malignes par immunohistochimie ou ≥ 90% par cytométrie en flux. Le choix d'utiliser la cytométrie en flux ou l'immunohistochimie sera déterminé par l'échantillon de tissu le plus facilement disponible chez chaque sujet. En général, l'immunohistochimie sera utilisée pour les biopsies des ganglions lymphatiques, la cytométrie en flux sera utilisée pour les échantillons de sang périphérique et de moelle osseuse.
4. Les sujets qui ont subi une GCS autologue avec progression de la maladie ou rechute après la GCS seront éligibles si tous les autres critères d'éligibilité sont remplis. Les sujets qui ont subi une SCT allogénique seront éligibles si, en plus de répondre à d'autres critères d'éligibilité, ils sont au moins 100 jours après la greffe, ils ne présentent aucun signe de GVHD actif et n'ont pas eu d'agents immunosuppresseurs pendant au moins 30 jours.
5. Les sujets ayant déjà subi un traitement anti-CD19 ou anti-CD22 CAR seront éligibles si < 5 % des taux circulants de cellules CD3+ expriment le CAR précédent par cytométrie en flux.
6. Doit avoir une maladie évaluable ou mesurable ; les sujets atteints de lymphome doivent avoir une maladie évaluable ou mesurable selon les critères de réponse révisés de l'IWG pour le lymphome malin [66] doivent être présents. Les lésions qui ont déjà été irradiées ne seront considérées comme mesurables que si la progression a été documentée après la fin de la radiothérapie.

7. Au moins 2 semaines ou 5 demi-vies, selon la plus courte des deux, doivent s'être écoulées depuis toute thérapie systémique antérieure au moment où le sujet est prévu pour la leucaphérèse, à l'exception de la thérapie par point de contrôle immunitaire inhibiteur/stimulateur systémique, qui nécessite 5 demi-vies.

   Des exceptions:

   F. Il n'y a pas de restriction de temps en ce qui concerne la chimiothérapie intrathécale antérieure (incl. stéroïdes) à condition qu'il y ait un rétablissement complet de tout effet toxique aigu de ceux-ci ; g. Les sujets recevant de l'hydroxyurée peuvent être inscrits à condition qu'il n'y ait pas eu d'augmentation de dose pendant au moins 2 semaines avant le début de l'aphérèse ; h. Les sujets qui suivent une chimiothérapie d'entretien standard de type LAL (vincristine, 6-mercaptopurine ou méthotrexate oral) peuvent être inscrits à condition que la chimiothérapie soit interrompue au moins 1 semaine avant l'aphérèse.

   je. Les sujets recevant une corticothérapie à des doses de remplacement physiologiques (≤ 5 mg/jour de prednisone ou des doses équivalentes d'autres corticostéroïdes) ne sont autorisés qu'à condition qu'il n'y ait pas eu d'augmentation de la dose pendant au moins 2 semaines avant le début de l'aphérèse ; j. Pour la radiothérapie : la radiothérapie doit avoir été effectuée au moins 3 semaines avant l'inscription, à l'exception qu'il n'y a pas de restriction de temps si le volume de moelle osseuse traité est inférieur à 10 % et que le sujet a également une maladie mesurable/évaluable en dehors du port de rayonnement.

8. Les toxicités dues à un traitement antérieur doivent être stables et récupérées à un grade ≤ 1 (à l'exception des toxicités cliniquement non significatives, telles que l'alopécie, les mesures de soutien nutritionnel, les anomalies électrolytiques ou celles n'affectant pas la capacité de l'investigateur à évaluer les toxicités émergentes du traitement)
9. Âge Supérieur ou égal à 1 an et inférieur ou égal à 30 ans au moment de l'inscription ; doit respecter les paramètres d'aphérèse selon les directives institutionnelles. REMARQUE : Le premier sujet de la première cohorte de dose doit être âgé de ≥ 18 ans si un adulte n'a pas été traité à cette cohorte de dose sur le protocole compagnon de Stanford "Phase 1 Dose Escalation Study of CD19/CD22 Chimeric Antigen Receptor (CAR) T Cellules chez les adultes atteints de tumeurs malignes à cellules B récurrentes ou réfractaires » et ont subi une évaluation de la sécurité au jour 28 sans preuve de DLT.
10. Statut de performance : Sujets > 10 ans : Karnofsky ≥ 50 % ; Sujets âgés de ≤ 10 ans : échelle de Lansky ≥ 50 % (voir l'annexe B, section 14.2)

11. Fonction normale des organes et de la moelle (les soins de soutien sont autorisés selon les normes institutionnelles, c'est-à-dire le filgrastim, la transfusion)

    1. NAN ≥750/uL*
    2. Numération plaquettaire ≥50 000/uL*
    3. Nombre absolu de lymphocytes ≥150/uL*

    4. Fonction rénale, hépatique, pulmonaire et cardiaque adéquate définie comme :

       • ALT/AST sériques ≤ 10 ULN (à moins qu'un taux élevé d'ALT/AST ne soit attribué à une leucémie ou à un lymphome du foie, auquel cas ce critère sera supprimé et ne disqualifiera pas un patient).
       • Bilirubine totale ≤ 1,5 mg/dl, sauf chez les sujets atteints du syndrome de Gilbert.
       • Fraction d'éjection cardiaque ≥ 45 %, aucun signe d'épanchement péricardique physiologiquement significatif tel que déterminé par un ECHO, et aucun résultat ECG cliniquement significatif
       • Pas d'épanchement pleural cliniquement significatif
       • Saturation en oxygène de base> 92% sur l'air ambiant au repos
       • créatinine : dans les limites institutionnelles normales ajustées en fonction de l'âge (voir le tableau ci-dessous) OU
       • clairance de la créatinine ≥ 60 mL/min/1,73 m2 (tel qu'estimé par l'équation de Cockcroft Gault) pour les sujets dont les taux de créatinine sont supérieurs à la normale institutionnelle.

    Âge (années) Créatinine sérique maximale (mg/dL)

    ≤5 0,8 5 < âge ≤ 10 1,0 >10 1,2

    * si ces cytopénies ne sont pas jugées par l'investigateur comme étant dues à une maladie sous-jacente (c'est-à-dire potentiellement réversible avec un traitement anti-néoplasique); Un sujet ne sera pas exclu en raison d'une pancytopénie ≥ Grade 3 si elle est due à une maladie, sur la base des résultats d'études sur la moelle osseuse.

12. Statut du SNC

    1. Sujets avec TOUS

       Les sujets présentant le statut CNS suivant ne sont éligibles qu'en l'absence de symptômes neurologiques évocateurs d'une leucémie du SNC, tels que la paralysie du nerf crânien :

       • CNS 1, défini comme l'absence de blastes dans le liquide céphalo-rachidien (LCR) lors de la préparation du cytospin, quel que soit le nombre de globules blancs ;

       • CNS 2, défini comme la présence de < 5/µL de GB dans le LCR et cytospin positif pour les blastes, ou > 5/µL de GB mais négatif selon l'algorithme de Steinherz/Bleyer :

         • SNC 2a : < 10/µL de globules rouges ; < 5/µL WBC et cytospin positifs pour les blastes ;
         • SNC 2b : ≥ 10/µL de globules rouges ; < 5/µL WBC et cytospin positifs pour les blastes ;
         • SNC 2c : ≥ 10/µL de globules rouges ; ≥5/µL WBC et cytospin positifs pour les blastes mais négatifs selon l'algorithme de Steinherz/Bleyer.
    2. Sujets atteints de lymphome

    Les sujets ne doivent présenter aucun signe ou symptôme de maladie du SNC ni aucun signe détectable de maladie du SNC à l'IRM au moment du dépistage. Les sujets qui ont déjà été traités pour une maladie du SNC et qui ont le statut CNS suivant seront éligibles :

    • CNS 1, défini comme l'absence de blastes dans le liquide céphalo-rachidien (LCR) lors de la préparation du cytospin, quel que soit le nombre de globules blancs ;

    • CNS 2, défini comme la présence de < 5/µL de GB dans le LCR et cytospin positif pour les blastes, ou > 5/µL de GB mais négatif selon l'algorithme de Steinherz/Bleyer :

      • SNC 2a : < 10/µL de globules rouges ; < 5/µL WBC et cytospin positifs pour les blastes ;
      • SNC 2b : ≥ 10/µL de globules rouges ; < 5/µL WBC et cytospin positifs pour les blastes ;
      • SNC 2c : ≥ 10/µL de globules rouges ; ≥ 5/µL WBC et cytospin positifs pour les blastes mais négatifs selon l'algorithme de Steinherz/Bleyer.
13. Les femmes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse sérique ou urinaire négatif (les femmes qui ont subi une stérilisation chirurgicale ou qui sont ménopausées depuis au moins 2 ans ne sont pas considérées comme en âge de procréer)

14. Contraception Les sujets en âge de procréer ou de devenir père doivent être disposés à pratiquer le contrôle des naissances à partir du moment de l'inscription à cette étude et pendant quatre (4) mois après avoir reçu le régime préparatoire.

    Les femmes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse négatif en raison des effets potentiellement dangereux/inconnus sur le fœtus.

15. Capacité à donner un consentement éclairé. Tous les sujets âgés de ≥ 18 ans doivent être en mesure de donner leur consentement éclairé. Pour les sujets de moins de 18 ans, leur représentant légal autorisé (LAR) (c'est-à-dire parent ou tuteur) doit donner son consentement éclairé. Les sujets pédiatriques seront inclus dans la discussion appropriée à l'âge et l'assentiment verbal sera obtenu pour ceux de > 7 ans, le cas échéant.

1.2 CRITÈRES D'EXCLUSION

Les sujets répondant à l'un des critères suivants ne sont pas éligibles pour participer à l'étude :

1. LAL récurrente ou réfractaire limitée à testiculaire isolée.
2. - Sujets atteints d'un lymphome du SNC ou d'une maladie du SNC 3 détecté radiologiquement (présence de ≥ 5/µL de globules blancs dans le LCR et cytospin positif pour les blastes [en l'absence de ponction lombaire traumatique] et/ou signes cliniques de leucémie du SNC).
3. Hyperleucocytose (≥ 50 000 blastes/µL) ou maladie à évolution rapide qui, de l'avis de l'investigateur et du promoteur, compromettrait la capacité à terminer le traitement de l'étude.
4. Antécédents de malignité autre que le cancer de la peau autre que le mélanome ou le carcinome in situ (par ex. col de l'utérus, vessie, sein) à moins qu'il n'y ait pas de maladie depuis au moins 3 ans.

5. Présence d'une infection fongique, bactérienne, virale ou autre qui n'est pas contrôlée ou qui nécessite des antimicrobiens IV pour la prise en charge. Les infections urinaires simples et les pharyngites bactériennes non compliquées sont autorisées si elles répondent au traitement actif.

   Une infection continue par le VIH ou l'hépatite B (AgHBs positif) ou le virus de l'hépatite C (anti-VHC positif) car l'immunosuppression contenue dans cette étude posera un risque inacceptable. Des antécédents d'hépatite B ou d'hépatite C sont autorisés si la charge virale est indétectable par PCR quantitative et/ou test d'acide nucléique.

6. Trouble du SNC tel qu'ischémie/hémorragie cérébrovasculaire, démence, maladie cérébelleuse ou maladie auto-immune avec atteinte du SNC qui, de l'avis de l'investigateur, peut nuire à la capacité d'évaluer la neurotoxicité.
7. Antécédents d'infarctus du myocarde, d'angioplastie cardiaque ou de pose d'un stent, d'angor instable ou d'une autre maladie cardiaque cliniquement significative dans les 12 mois suivant l'inscription, ou atteinte d'un lymphome auriculaire ou ventriculaire cardiaque.
8. Sujets recevant un traitement anticoagulant.
9. Toute condition médicale qui, de l'avis de l'investigateur principal, est susceptible d'interférer avec l'évaluation de l'innocuité ou de l'efficacité du traitement à l'étude
10. Antécédents de réaction d'hypersensibilité immédiate sévère à l'un des agents utilisés dans cette étude.
11. Femmes en âge de procréer qui sont enceintes ou qui allaitent en raison des effets potentiellement dangereux de la chimiothérapie de conditionnement de la lymphodéplétion sur le fœtus ou le nourrisson. Les femmes qui ont subi une stérilisation chirurgicale ou qui sont ménopausées depuis au moins 2 ans ne sont pas considérées comme en âge de procréer.
12. De l'avis de l'investigateur, il est peu probable que le sujet effectue toutes les visites ou procédures d'étude requises par le protocole, y compris les visites de suivi, ou qu'il se conforme aux exigences de participation à l'étude.
13. Peut ne pas avoir d'immunodéficience primaire ou d'antécédents de maladie auto-immune systémique (par ex. Crohn, polyarthrite rhumatoïde, lupus disséminé) entraînant une lésion des organes cibles ou nécessitant une immunosuppression systémique/des agents modificateurs de la maladie systémique au cours des 2 dernières années.