Fase I-dosisescalatiestudie van CD19/CD22 chimere antigeenreceptor (CAR)-T-cellen bij kinderen en jongvolwassenen met recidiverende of refractaire B-cel-maligniteiten

1.1 INSLUITINGSCRITERIA

1. Diagnose: ALLEN Gezien de PI en de eerstelijns oncoloog mogen er geen alternatieve curatieve therapieën beschikbaar zijn of de patiënt heeft geweigerd alternatieve therapieën na te streven; en proefpersonen moeten ofwel niet in aanmerking komen voor allogene stamceltransplantatie (SCT), SCT hebben geweigerd, zijn teruggekomen na SCT, of ziekteactiviteit hebben die SCT verbiedt op het moment van inschrijving.

   1. Chemotherapie-refractaire ziekte bij proefpersonen met B-ALL wordt gedefinieerd als progressie of stabiele ziekte na twee therapielijnen
   2. Herhaling van de ziekte na het bereiken van een complete respons (CR).
   3. Proefpersonen met aanhoudende of recidiverende minimale residuele ziekte (MRD) (door flowcytometrie, PCR, FISH of sequencing van de volgende generatie) vereisen verificatie van MRD-positiviteit bij twee gelegenheden met een tussenpoos van ten minste 4 weken.
   4. Proefpersonen met Philadelphia-chromosoom-positieve acute lymfoblastische leukemie (Ph+ALL) komen in aanmerking als ze progressie vertoonden, een stabiele ziekte hadden of een terugval hadden na twee therapielijnen, waaronder tyrosinekinaseremmers (TKI's).
   5. Proefpersonen met herhaling van geïsoleerde CZS-terugval na het bereiken van volledige remissie (CR); indien teruggevallen met MRD, is verificatie van MRD-positiviteit vereist bij twee gelegenheden met een tussenpoos van ten minste 4 weken.
2. Diagnose: Lymfoom Proefpersonen met lymfoom moeten progressie hebben gehad, SD hebben gehad of zijn teruggekomen na initiële behandelingsregimes die een anthracycline en een anti-CD20 monoklonaal antilichaam bevatten. Proefpersonen die ≥12 maanden na de therapie terugvallen, zouden progressie moeten hebben na autologe transplantatie of niet in aanmerking komen voor autologe transplantatie.
3. CD19-expressie CD19-expressie is op elk moment na de diagnose vereist. Als de patiënt anti-CD19 gerichte therapie heeft gekregen (d.w.z. blinatumomab), dan moet CD19-expressie vervolgens worden aangetoond. CD19-expressie. moet worden gedetecteerd op meer dan 50% van de kwaadaardige cellen door immunohistochemie of ≥ 90% door flowcytometrie. De keuze om flowcytometrie of immunohistochemie te gebruiken, zal worden bepaald door wat het gemakkelijkst beschikbare weefselmonster is bij elk onderwerp. Over het algemeen zal immunohistochemie worden gebruikt voor lymfeklierbiopten, flowcytometrie zal worden gebruikt voor monsters van perifeer bloed en beenmerg.
4. Proefpersonen die autologe SCT hebben ondergaan met ziekteprogressie of terugval na SCT komen in aanmerking als aan alle andere geschiktheidscriteria is voldaan. Proefpersonen die allogene SCT hebben ondergaan, komen in aanmerking als ze, naast het voldoen aan andere geschiktheidscriteria, ten minste 100 dagen na de transplantatie zijn, geen bewijs hebben van actieve GVHD en gedurende ten minste 30 dagen geen immunosuppressiva hebben gehad.
5. Proefpersonen die eerder anti-CD19 of anti-CD22 CAR-therapie hebben ondergaan, komen in aanmerking als < 5% van de circulerende niveaus van CD3+-cellen de eerdere CAR tot expressie brengen door middel van flowcytometrie.
6. Moet een evalueerbare of meetbare ziekte hebben; proefpersonen met lymfoom moeten een evalueerbare of meetbare ziekte hebben volgens de herziene IWG-responscriteria voor kwaadaardig lymfoom [66] moet aanwezig zijn. Laesies die eerder zijn bestraald, worden alleen als meetbaar beschouwd als de progressie is gedocumenteerd na voltooiing van de bestralingstherapie.

7. Ten minste 2 weken of 5 halfwaardetijden, welke korter is, moeten zijn verstreken sinds enige eerdere systemische therapie op het moment dat bij de patiënt leukaferese is gepland, behalve voor systemische remmende/stimulerende immuuncontrolepunttherapie, waarvoor 5 halfwaardetijden nodig zijn.

   Uitzonderingen:

   F. Er is geen tijdsbeperking met betrekking tot voorafgaande intrathecale chemotherapie (incl. steroïden) op voorwaarde dat er volledig herstel is van eventuele acute toxische effecten hiervan; G. Proefpersonen die hydroxyurea krijgen, kunnen worden ingeschreven op voorwaarde dat er gedurende ten minste 2 weken voorafgaand aan het begin van de aferese geen dosisverhoging heeft plaatsgevonden; H. Proefpersonen die standaard chemotherapie van het ALL-onderhoudstype (vincristine, 6-mercaptopurine of oraal methotrexaat) ondergaan, kunnen worden ingeschreven op voorwaarde dat de chemotherapie ten minste 1 week voorafgaand aan de aferese wordt stopgezet.

   i. Proefpersonen die corticosteroïden krijgen met fysiologische vervangende doses (≤ 5 mg/dag prednison of equivalente doses van andere corticosteroïden) zijn alleen toegestaan ​​op voorwaarde dat er gedurende ten minste 2 weken voorafgaand aan het begin van de aferese geen dosisverhoging heeft plaatsgevonden; J. Voor bestralingstherapie: bestralingstherapie moet ten minste 3 weken voorafgaand aan inschrijving zijn voltooid, met de uitzondering dat er geen tijdsbeperking is als het volume van het behandelde beenmerg minder dan 10% is en de proefpersoon ook een meetbare/evalueerbare ziekte heeft buiten de straling poort.

8. Toxiciteiten als gevolg van eerdere therapie moeten stabiel zijn en hersteld tot ≤ Graad 1 (behalve voor klinisch niet-significante toxiciteiten, zoals alopecia, voedingsondersteunende maatregelen, elektrolytenafwijkingen, of die welke geen invloed hebben op het vermogen van de onderzoeker om tijdens de behandeling optredende toxiciteiten te beoordelen)
9. Leeftijd Ouder dan of gelijk aan 1 jaar en jonger dan of gelijk aan 30 jaar op het moment van inschrijving; moet voldoen aan de parameters voor aferese volgens de richtlijnen van de instelling. OPMERKING: De eerste proefpersoon in het cohort met de eerste dosis moet ≥ 18 jaar oud zijn als een volwassene niet is behandeld met dat cohort met de bijbehorende Stanford-protocol "Phase 1 Dose Escalation Study of CD19/CD22 Chimeric Antigen Receptor (CAR) T Cellen bij volwassenen met recidiverende of refractaire B-cel-maligniteiten" en veiligheidsevaluatie ondergaan op dag 28 zonder bewijs van DLT.
10. Prestatiestatus: Proefpersonen > 10 jaar: Karnofsky ≥ 50%; Proefpersonen ≤ 10 jaar: Lansky-schaal ≥ 50% (zie bijlage B, paragraaf 14.2)

11. Normale orgaan- en mergfunctie (ondersteunende zorg is toegestaan ​​volgens institutionele normen, d.w.z. filgrastim, transfusie)

    1. ANC ≥750/uL*
    2. Aantal bloedplaatjes ≥50.000/uL*
    3. Absoluut aantal lymfocyten ≥150/uL*

    4. Adequate nier-, lever-, long- en hartfunctie gedefinieerd als:

       • Serum ALAT/ASAT ≤10 ULN (tenzij verhoogde ALAT/AST wordt toegeschreven aan leukemie of lymfoombetrokkenheid van de lever, in welk geval dit criterium wordt weggelaten en een patiënt niet wordt gediskwalificeerd).
       • Totaal bilirubine ≤1,5 ​​mg/dl, behalve bij proefpersonen met het syndroom van Gilbert.
       • Cardiale ejectiefractie ≥ 45%, geen bewijs van fysiologisch significante pericardiale effusie zoals bepaald door een ECHO, en geen klinisch significante ECG-bevindingen
       • Geen klinisch significante pleurale effusie
       • Basislijn zuurstofverzadiging >92% op kamerlucht in rust
       • creatinine: binnen de voor leeftijd aangepaste normale institutionele limieten (zie onderstaande tabel) OF
       • creatinineklaring ≥60 ml/min/1,73 m2 (zoals geschat door Cockcroft Gault Equation) voor proefpersonen met een creatininespiegel boven de institutionele norm.

    Leeftijd (jaren) Maximale serumcreatinine (mg/dL)

    ≤5 0,8 5 < leeftijd ≤ 10 1,0 >10 1,2

    * als deze cytopenieën door de onderzoeker niet worden toegeschreven aan een onderliggende ziekte (d.w.z. mogelijk omkeerbaar met antineoplastische therapie); Een proefpersoon zal niet worden uitgesloten vanwege pancytopenie ≥ Graad 3 als het te wijten is aan een ziekte, op basis van de resultaten van beenmergonderzoeken.

12. CZS-status

    1. Onderwerpen met ALLES

       Proefpersonen met de volgende CZS-status komen alleen in aanmerking bij afwezigheid van neurologische symptomen die wijzen op CZS-leukemie, zoals hersenzenuwverlamming:

       • CNS 1, gedefinieerd als afwezigheid van blasten in cerebrale spinale vloeistof (CSF) op cytospinpreparaat, ongeacht het aantal WBC's;

       • CZS 2, gedefinieerd als aanwezigheid van < 5/µL WBC's in CSF en cytospin-positief voor blasten, of > 5/µL WBC's maar negatief volgens het Steinherz/Bleyer-algoritme:

         • CZS 2a: <10/µL RBC's; < 5/µL leukocyten en cytospin-positief voor blasten;
         • CZS 2b: ≥10/µL rode bloedcellen; < 5/µL leukocyten en cytospin-positief voor blasten;
         • CZS 2c: ≥10/µL rode bloedcellen; ≥5/µL WBC's en cytospin-positief voor blasten maar negatief volgens het Steinherz/Bleyer-algoritme.
    2. Proefpersonen met lymfoom

    Proefpersonen mogen op het moment van de screening geen tekenen of symptomen van CZS-ziekte of detecteerbaar bewijs van CZS-ziekte op MRI hebben. Proefpersonen die eerder zijn behandeld voor CZS-ziekte en die de volgende CZS-status hebben, komen in aanmerking:

    • CNS 1, gedefinieerd als afwezigheid van blasten in cerebrale spinale vloeistof (CSF) op cytospinpreparaat, ongeacht het aantal WBC's;

    • CZS 2, gedefinieerd als aanwezigheid van < 5/µL WBC's in CSF en cytospin-positief voor blasten, of > 5/µL WBC's maar negatief volgens het Steinherz/Bleyer-algoritme:

      • CZS 2a: < 10/µL RBC's; < 5/µL leukocyten en cytospin-positief voor blasten;
      • CZS 2b: ≥ 10/µL rode bloedcellen; < 5/µL leukocyten en cytospin-positief voor blasten;
      • CZS 2c: ≥ 10/µL rode bloedcellen; ≥ 5/µL WBC's en cytospin positief voor blasten maar negatief volgens Steinherz/Bleyer-algoritme.
13. Vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten een negatieve serum- of urinezwangerschapstest hebben (vrouwen die chirurgische sterilisatie hebben ondergaan of die ten minste 2 jaar postmenopauzaal zijn, worden niet beschouwd als vrouwen die zwanger kunnen worden)

14. Anticonceptie Personen die zwanger kunnen worden of kinderen kunnen krijgen, moeten bereid zijn anticonceptie toe te passen vanaf het moment van inschrijving voor dit onderzoek en gedurende vier (4) maanden na ontvangst van het voorbereidende regime.

    Vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten een negatieve zwangerschapstest hebben vanwege de mogelijk gevaarlijke/onbekende effecten op de foetus.

15. Mogelijkheid om geïnformeerde toestemming te geven. Alle proefpersonen ≥ 18 jaar moeten geïnformeerde toestemming kunnen geven. Voor proefpersonen <18 jaar oud hun wettelijke gemachtigde vertegenwoordiger (LAR) (d.w.z. ouder of voogd) moeten geïnformeerde toestemming geven. Pediatrische proefpersonen zullen worden betrokken bij de leeftijdsgeschikte bespreking en mondelinge toestemming zal worden verkregen voor personen > 7 jaar, indien van toepassing.

1.2 UITSLUITINGSCRITERIA

Proefpersonen die aan een van de volgende criteria voldoen, komen niet in aanmerking voor deelname aan het onderzoek:

1. Recidiverend of refractair ALLES beperkt tot geïsoleerde testis.
2. Proefpersonen met radiologisch gedetecteerd CZS-lymfoom of CZS 3-ziekte (aanwezigheid van ≥ 5/µL WBC's in CSF en cytospin-positief voor blasten [bij afwezigheid van een traumatische lumbaalpunctie] en/of klinische tekenen van CZS-leukemie).
3. Hyperleukocytose (≥ 50.000 blasten/µL) of snel voortschrijdende ziekte die volgens de inschatting van de onderzoeker en sponsor het vermogen om de studietherapie te voltooien in gevaar zou brengen.
4. Voorgeschiedenis van maligniteit anders dan niet-melanoom huidkanker of carcinoma in situ (bijv. baarmoederhals, blaas, borst) tenzij minstens 3 jaar ziektevrij.

5. Aanwezigheid van een schimmel-, bacteriële, virale of andere infectie die niet onder controle is of IV-antimicrobiële middelen vereist voor behandeling. Eenvoudige UTI en ongecompliceerde bacteriële faryngitis zijn toegestaan ​​als ze reageren op actieve behandeling.

   Een aanhoudende infectie met HIV of hepatitis B (HBsAg-positief) of hepatitis C-virus (anti-HCV-positief) als de immunosuppressie in deze studie vormt een onaanvaardbaar risico. Een voorgeschiedenis van hepatitis B of hepatitis C is toegestaan ​​als de virale belasting niet detecteerbaar is met kwantitatieve PCR- en/of nucleïnezuurtesten.

6. CZS-aandoening zoals cerebrovasculaire ischemie/bloeding, dementie, cerebellaire ziekte of auto-immuunziekte met CZS-betrokkenheid die naar het oordeel van de onderzoeker het vermogen om neurotoxiciteit te beoordelen kan aantasten.
7. Voorgeschiedenis van myocardinfarct, cardiale angioplastiek of stenting, onstabiele angina of andere klinisch significante hartziekte binnen 12 maanden na inschrijving, of betrokkenheid van cardiaal atrium- of cardiaal ventriculair lymfoom.
8. Proefpersonen die antistollingstherapie krijgen.
9. Elke medische aandoening die naar het oordeel van de hoofdonderzoeker waarschijnlijk de beoordeling van de veiligheid of werkzaamheid van de onderzoeksbehandeling verstoort
10. Geschiedenis van een ernstige onmiddellijke overgevoeligheidsreactie op een van de middelen die in dit onderzoek zijn gebruikt.
11. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd die zwanger zijn of borstvoeding geven vanwege de potentieel gevaarlijke effecten van de conditionerende chemotherapie voor lymfodepletie op de foetus of het kind. Vrouwen die chirurgische sterilisatie hebben ondergaan of die gedurende ten minste 2 jaar postmenopauzaal zijn, worden niet beschouwd als in de vruchtbare leeftijd.
12. Naar het oordeel van de onderzoeker is het onwaarschijnlijk dat de proefpersoon alle onderzoeksbezoeken of -procedures die in het protocol zijn vereist, inclusief vervolgbezoeken, zal voltooien of zal voldoen aan de onderzoeksvereisten voor deelname.
13. Heeft mogelijk geen primaire immunodeficiëntie of een voorgeschiedenis van systemische auto-immuunziekte (bijv. Crohn, reumatoïde artritis, systemische lupus) resulterend in eindorgaanletsel of waarvoor systemische immunosuppressie/systemische ziektemodificerende middelen nodig waren in de afgelopen 2 jaar.