Studio di fase I sull'aumento della dose delle cellule T del recettore dell'antigene chimerico (CAR) CD19/CD22 in bambini e giovani adulti con tumori maligni delle cellule B ricorrenti o refrattari

1.1 CRITERI DI INCLUSIONE

1. Diagnosi: ALL In considerazione del PI e dell'oncologo primario, non devono essere disponibili terapie curative alternative o il soggetto ha rifiutato di perseguire una terapia alternativa; e i soggetti devono essere non idonei al trapianto allogenico di cellule staminali (SCT), aver rifiutato SCT, recidivato dopo SCT o avere un'attività della malattia che proibisce SCT al momento dell'arruolamento.

   1. La malattia refrattaria alla chemioterapia nei soggetti con B-ALL è definita come malattia in progressione o stabile dopo due linee di terapie
   2. Ricorrenza della malattia dopo aver ottenuto una risposta completa (CR).
   3. I soggetti con malattia minima residua (MRD) persistente o recidivata (mediante citometria a flusso, PCR, FISH o sequenziamento di nuova generazione) richiedono la verifica della positività della MRD in due occasioni a distanza di almeno 4 settimane.
   4. Soggetti con leucemia linfoblastica acuta positiva per il cromosoma Philadelphia (LLA Ph+) sono idonei se hanno avuto progressione, malattia stabile o recidiva dopo due linee di terapia, compresi gli inibitori della tirosin-chinasi (TKI).
   5. Soggetti con recidiva di recidiva isolata del SNC dopo aver raggiunto la remissione completa (CR); in caso di recidiva con MRD, richiederà la verifica della positività di MRD in due occasioni a distanza di almeno 4 settimane.
2. Diagnosi: linfoma I soggetti con linfoma devono aver avuto progressione, SD o recidiva dopo i regimi terapeutici iniziali che includono un'antraciclina e un anticorpo monoclonale anti CD20. I soggetti che hanno avuto una ricaduta ≥12 mesi dopo la terapia dovrebbero aver avuto una progressione dopo il trapianto autologo o essere stati non idonei al trapianto autologo.
3. Espressione di CD19 L'espressione di CD19 è richiesta in qualsiasi momento dopo la diagnosi. Se il paziente ha ricevuto una terapia mirata anti-CD19 (es. Blinatumomab), successivamente deve essere dimostrata l'espressione di CD19. Espressione CD19. deve essere rilevato su più del 50% delle cellule maligne mediante immunoistochimica o ≥ 90% mediante citometria a flusso. La scelta se utilizzare la citometria a flusso o l'immunoistochimica sarà determinata da quale sia il campione di tessuto più facilmente disponibile in ciascun soggetto. In generale, l'immunoistochimica verrà utilizzata per le biopsie dei linfonodi, la citometria a flusso verrà utilizzata per i campioni di sangue periferico e midollo osseo.
4. I soggetti sottoposti a SCT autologo con progressione della malattia o recidiva a seguito di SCT saranno idonei se tutti gli altri criteri di ammissibilità sono soddisfatti. I soggetti che sono stati sottoposti a SCT allogenico saranno idonei se, oltre a soddisfare altri criteri di ammissibilità, sono almeno 100 giorni dopo il trapianto, non hanno evidenza di GVHD attiva e sono stati senza agenti immunosoppressori per almeno 30 giorni.
5. I soggetti che sono stati sottoposti a una precedente terapia CAR anti-CD19 o anti-CD22 saranno idonei se < 5% dei livelli circolanti di cellule CD3+ esprimono la precedente CAR mediante citometria a flusso.
6. Deve avere una malattia valutabile o misurabile; i soggetti con linfoma devono avere una malattia valutabile o misurabile secondo i criteri di risposta IWG rivisti per il linfoma maligno[66] devono essere presenti. Le lesioni che sono state precedentemente irradiate saranno considerate misurabili solo se la progressione è stata documentata dopo il completamento della radioterapia.

7. Devono essere trascorse almeno 2 settimane o 5 emivite, qualunque sia la più breve, da qualsiasi precedente terapia sistemica nel momento in cui il soggetto è programmato per la leucaferesi, ad eccezione della terapia del punto di controllo immunitario inibitorio/stimolante sistemico, che richiede 5 emivite.

   Eccezioni:

   F. Non ci sono limiti di tempo per quanto riguarda la precedente chemioterapia intratecale (incl. steroidi) a condizione che ci sia un recupero completo da qualsiasi effetto tossico acuto di tali; G. I soggetti che ricevono idrossiurea possono essere arruolati a condizione che non vi sia stato alcun aumento della dose per almeno 2 settimane prima dell'inizio dell'aferesi; H. I soggetti che sono in chemioterapia di mantenimento di tipo ALL standard (vincristina, 6-mercaptopurina o metotrexato orale) possono essere arruolati a condizione che la chemioterapia venga interrotta almeno 1 settimana prima dell'aferesi.

   io. I soggetti che ricevono terapia steroidea a dosi fisiologiche sostitutive (≤ 5 mg/die di prednisone o dosi equivalenti di altri corticosteroidi) sono ammessi solo a condizione che non vi sia stato alcun aumento della dose per almeno 2 settimane prima dell'inizio dell'aferesi; J. Per la radioterapia: la radioterapia deve essere stata completata almeno 3 settimane prima dell'arruolamento, con l'eccezione che non vi è alcun limite di tempo se il volume del midollo osseo trattato è inferiore al 10% e anche il soggetto ha una malattia misurabile/valutabile al di fuori del porto di radiazione.

8. Le tossicità dovute alla terapia precedente devono essere stabili e recuperate a ≤ Grado 1 (ad eccezione di tossicità clinicamente non significative, come alopecia, misure di supporto nutrizionale, anomalie elettrolitiche o quelle che non incidono sulla capacità dello sperimentatore di valutare le tossicità emergenti dal trattamento)
9. Età Maggiore o uguale a 1 anno di età e inferiore o uguale a 30 anni al momento dell'iscrizione; deve soddisfare i parametri per l'aferesi secondo le linee guida istituzionali. NOTA: il primo soggetto nella prima coorte di dose deve avere un'età ≥ 18 anni se un adulto non è stato trattato con quella coorte di dose nel protocollo Stanford associato "Studio di fase 1 di escalation della dose del recettore dell'antigene chimerico CD19/CD22 (CAR) T Cells in Adults with Recurrent or Refractory B Cell Malignancies" e sono stati sottoposti a valutazione di sicurezza al giorno 28 senza evidenza di DLT.
10. Performance Status: Soggetti > 10 anni di età: Karnofsky ≥ 50%; Soggetti di età ≤ 10 anni: scala Lansky ≥ 50% (vedere Appendice B, sezione 14.2)

11. Normale funzione degli organi e del midollo (le cure di supporto sono consentite secondo gli standard istituzionali, ad esempio filgrastim, trasfusioni)

    1. CAN ≥750/ul*
    2. Conta piastrinica ≥50.000/uL*
    3. Conta linfocitaria assoluta ≥150/uL*

    4. Adeguata funzionalità renale, epatica, polmonare e cardiaca definita come:

       • ALT/AST sierico ≤10 ULN (a meno che un aumento di ALT/AST non sia attribuito a coinvolgimento di leucemia o linfoma del fegato, nel qual caso questo criterio non sarà considerato e non squalificherà un paziente).
       • Bilirubina totale ≤1,5 ​​mg/dl, tranne nei soggetti con sindrome di Gilbert.
       • Frazione di eiezione cardiaca ≥ 45%, nessuna evidenza di versamento pericardico fisiologicamente significativo come determinato da un ECHO e nessun risultato ECG clinicamente significativo
       • Nessun versamento pleurico clinicamente significativo
       • Saturazione di ossigeno al basale >92% in aria ambiente a riposo
       • creatinina: entro i normali limiti istituzionali aggiustati per età (vedi tabella sotto) OPPURE
       • clearance della creatinina ≥60 ml/min/1,73 m2 (come stimato dall'equazione di Cockcroft Gault) per i soggetti con livelli di creatinina superiori alla norma istituzionale.

    Età (anni) Creatinina sierica massima (mg/dL)

    ≤5 0,8 5 < età ≤ 10 1,0 >10 1,2

    * se queste citopenie non sono giudicate dallo sperimentatore come dovute a una malattia di base (es. potenzialmente reversibile con terapia antineoplastica); Un soggetto non sarà escluso a causa di pancitopenia ≥ Grado 3 se dovuta a malattia, sulla base dei risultati degli studi sul midollo osseo.

12. Stato del SNC

    1. Soggetti con ALL

       I soggetti con il seguente stato del sistema nervoso centrale sono idonei solo in assenza di sintomi neurologici suggestivi di leucemia del sistema nervoso centrale, come la paralisi del nervo cranico:

       • CNS 1, definito come assenza di blasti nel liquido cerebrospinale (CSF) alla preparazione di cytospin, indipendentemente dal numero di globuli bianchi;

       • SNC 2, definito come presenza di < 5/µL di GB nel liquido cerebrospinale e cytospin positivi per blasti, o > 5/µL di GB ma negativi dall'algoritmo di Steinherz/Bleyer:

         • CNS 2a: <10/µL di globuli rossi; < 5/µL di GB e cytospin positivi per blasti;
         • SNC 2b: ≥10/µL di globuli rossi; < 5/µL di GB e cytospin positivi per blasti;
         • CNS 2c: ≥10/µL di globuli rossi; ≥5/µL di globuli bianchi e cytospin positivi per i blasti ma negativi all'algoritmo di Steinherz/Bleyer.
    2. Soggetti con linfoma

    I soggetti non devono presentare segni o sintomi di malattia del SNC o evidenza rilevabile di malattia del SNC alla risonanza magnetica al momento dello screening. Saranno ammissibili i soggetti che sono stati precedentemente trattati per la malattia del SNC e che hanno il seguente stato del SNC:

    • CNS 1, definito come assenza di blasti nel liquido cerebrospinale (CSF) alla preparazione di cytospin, indipendentemente dal numero di globuli bianchi;

    • SNC 2, definito come presenza di < 5/µL di GB nel liquido cerebrospinale e cytospin positivi per blasti, o > 5/µL di GB ma negativi dall'algoritmo di Steinherz/Bleyer:

      • CNS 2a: < 10/µL di globuli rossi; < 5/µL di GB e cytospin positivi per blasti;
      • CNS 2b: ≥ 10/µL di globuli rossi; < 5/µL di GB e cytospin positivi per blasti;
      • CNS 2c: ≥ 10/µL di globuli rossi; ≥ 5/µL di GB e cytospin positivi per i blasti ma negativi all'algoritmo di Steinherz/Bleyer.
13. Le donne in età fertile devono avere un test di gravidanza su siero o urina negativo (le donne sottoposte a sterilizzazione chirurgica o in postmenopausa da almeno 2 anni non sono considerate in età fertile)

14. Contraccezione I soggetti in età fertile o potenzialmente paterna devono essere disposti a praticare il controllo delle nascite dal momento dell'arruolamento in questo studio e per quattro (4) mesi dopo aver ricevuto il regime di preparazione.

    Le donne in età fertile devono avere un test di gravidanza negativo a causa degli effetti potenzialmente pericolosi/sconosciuti sul feto.

15. Capacità di dare il consenso informato. Tutti i soggetti di età ≥ 18 anni devono essere in grado di dare il consenso informato. Per i soggetti < 18 anni il proprio legale rappresentante (LAR) (es. genitore o tutore) deve dare il consenso informato. I soggetti pediatrici saranno inclusi nella discussione appropriata all'età e sarà ottenuto il consenso verbale per quelli> 7 anni di età, se appropriato.

1.2 CRITERI DI ESCLUSIONE

I soggetti che soddisfano uno dei seguenti criteri non sono idonei per la partecipazione allo studio:

1. LLA ricorrente o refrattaria limitata al testicolo isolato.
2. Soggetti con linfoma del sistema nervoso centrale rilevato radiologicamente o malattia del sistema nervoso centrale 3 (presenza di ≥ 5/μL di globuli bianchi nel liquido cerebrospinale e cytospin positivo per blasti [in assenza di una puntura lombare traumatica] e/o segni clinici di leucemia del sistema nervoso centrale).
3. Iperleucocitosi (≥ 50.000 blasti/µL) o malattia rapidamente progressiva che, secondo le stime dello sperimentatore e dello sponsor, comprometterebbe la capacità di completare la terapia in studio.
4. Anamnesi di tumore maligno diverso dal cancro della pelle non melanoma o dal carcinoma in situ (ad es. cervice, vescica, mammella) a meno che non sia esente da malattia da almeno 3 anni.

5. Presenza di infezioni fungine, batteriche, virali o di altro tipo non controllate o che richiedono antimicrobici EV per la gestione. Le IVU semplici e la faringite batterica non complicata sono permesse se rispondono al trattamento attivo.

   Infezione in corso da HIV o virus dell'epatite B (HBsAg positivo) o virus dell'epatite C (anti-HCV positivo) poiché l'immunosoppressione contenuta in questo studio comporterà un rischio inaccettabile. Una storia di epatite B o epatite C è consentita se la carica virale non è rilevabile mediante PCR quantitativa e/o test dell'acido nucleico.

6. Disturbo del SNC come ischemia/emorragia cerebrovascolare, demenza, malattia cerebellare o malattia autoimmune con coinvolgimento del SNC che a giudizio dello sperimentatore può compromettere la capacità di valutare la neurotossicità.
7. Storia di infarto miocardico, angioplastica cardiaca o stenting, angina instabile o altra malattia cardiaca clinicamente significativa entro 12 mesi dall'arruolamento o coinvolgimento di linfoma cardiaco atriale o ventricolare cardiaco.
8. Soggetti sottoposti a terapia anticoagulante.
9. Qualsiasi condizione medica che, a giudizio del ricercatore principale, potrebbe interferire con la valutazione della sicurezza o dell'efficacia del trattamento in studio
10. Storia di grave reazione di ipersensibilità immediata a uno qualsiasi degli agenti utilizzati in questo studio.
11. Donne in età fertile che sono incinte o che allattano a causa degli effetti potenzialmente pericolosi della chemioterapia di linfodeplezione condizionante sul feto o sul neonato. Le donne sottoposte a sterilizzazione chirurgica o in postmenopausa da almeno 2 anni non sono considerate in età fertile.
12. A giudizio dello sperimentatore, è improbabile che il soggetto completi tutte le visite o le procedure di studio richieste dal protocollo, comprese le visite di follow-up, o soddisfi i requisiti dello studio per la partecipazione.
13. Potrebbe non avere un'immunodeficienza primaria o una storia di malattia autoimmune sistemica (ad es. Crohn, artrite reumatoide, lupus sistemico) che hanno provocato lesioni agli organi terminali o che hanno richiesto immunosoppressione sistemica/agenti modificanti la malattia sistemica negli ultimi 2 anni.