Estudo de Escalonamento de Dose de Fase I de Células T do Receptor de Antígeno Quimérico (CAR) CD19/CD22 em Crianças e Adultos Jovens com Malignidades de Células B Recorrentes ou Refratárias

1.1 CRITÉRIOS DE INCLUSÃO

1. Diagnóstico: ALL Em vista do PI e do oncologista principal, não deve haver terapias curativas alternativas disponíveis ou o indivíduo recusou-se a buscar terapia alternativa; e os indivíduos devem ser inelegíveis para transplante alogênico de células-tronco (SCT), ter recusado o SCT, recorrer após o SCT ou ter atividade da doença que proíba o SCT no momento da inscrição.

   1. A doença refratária à quimioterapia em indivíduos com B-ALL é definida como progressão ou doença estável após duas linhas de terapias
   2. Recorrência da doença após atingir uma resposta completa (CR).
   3. Indivíduos com doença residual mínima (DRM) persistente ou recidivante (por citometria de fluxo, PCR, FISH ou sequenciamento de próxima geração) requerem verificação da positividade da MRD em duas ocasiões com pelo menos 4 semanas de intervalo.
   4. Indivíduos com leucemia linfoblástica aguda (Ph+ALL) positiva para cromossomo Filadélfia são elegíveis se progredirem, tiverem doença estável ou recaída após duas linhas de terapia, incluindo inibidores de tirosina quinase (TKIs).
   5. Indivíduos com recorrência de recidiva isolada do SNC após alcançar a remissão completa (CR); se houver recaída com MRD, exigirá verificação da positividade MRD em duas ocasiões com pelo menos 4 semanas de intervalo.
2. Diagnóstico: Linfoma Indivíduos com linfoma devem ter progredido, tido SD ou recidiva após regimes de tratamento inicial que incluem uma antraciclina e um anticorpo monoclonal anti-CD20. Os indivíduos com recaída ≥12 meses após a terapia devem ter progredido após o transplante autólogo ou serem inelegíveis para transplante autólogo.
3. Expressão de CD19 A expressão de CD19 é necessária a qualquer momento desde o diagnóstico. Se o paciente recebeu terapia direcionada anti-CD19 (ou seja, Blinatumomab), então a expressão de CD19 deve ser posteriormente demonstrada. expressão de CD19. deve ser detectado em mais de 50% das células malignas por imuno-histoquímica ou ≥ 90% por citometria de fluxo. A escolha de usar citometria de fluxo ou imuno-histoquímica será determinada por qual é a amostra de tecido mais facilmente disponível em cada indivíduo. Em geral, a imuno-histoquímica será usada para biópsias de linfonodos, a citometria de fluxo será usada para amostras de sangue periférico e medula óssea.
4. Indivíduos que foram submetidos a SCT autólogo com progressão da doença ou recaída após SCT serão elegíveis se todos os outros critérios de elegibilidade forem atendidos. Indivíduos que foram submetidos a SCT alogênico serão elegíveis se, além de atender a outros critérios de elegibilidade, estiverem pelo menos 100 dias após o transplante, não apresentarem evidência de DECH ativa e estiverem sem agentes imunossupressores por pelo menos 30 dias.
5. Indivíduos que passaram por terapia CAR anti-CD19 ou anti-CD22 anterior serão elegíveis se < 5% dos níveis circulantes de células CD3+ expressarem o CAR anterior por citometria de fluxo.
6. Deve ter doença avaliável ou mensurável; indivíduos com linfoma devem ter doença avaliável ou mensurável de acordo com os Critérios de Resposta IWG revisados ​​para Linfoma Maligno[66]. As lesões que foram previamente irradiadas serão consideradas mensuráveis ​​apenas se a progressão tiver sido documentada após a conclusão da radioterapia.

7. Pelo menos 2 semanas ou 5 meias-vidas, o que for mais curto, devem ter decorrido desde qualquer terapia sistêmica anterior no momento em que o sujeito está planejado para leucaférese, exceto para terapia sistêmica inibitória/estimulatória de checkpoint imunológico, que requer 5 meias-vidas.

   Exceções:

   f. Não há restrição de tempo em relação à quimioterapia intratecal prévia (incl. esteróides) desde que haja recuperação completa de quaisquer efeitos tóxicos agudos dos mesmos; g. Indivíduos recebendo hidroxiureia podem ser inscritos desde que não haja aumento na dose por pelo menos 2 semanas antes do início da aférese; h. Indivíduos que estão em quimioterapia de manutenção padrão ALL (vincristina, 6-mercaptopurina ou metotrexato oral) podem ser inscritos desde que a quimioterapia seja descontinuada pelo menos 1 semana antes da aférese.

   eu. Indivíduos recebendo terapia com esteroides em doses fisiológicas de reposição (≤ 5 mg/dia de prednisona ou doses equivalentes de outros corticosteroides) somente são permitidos desde que não haja aumento na dose por pelo menos 2 semanas antes do início da aférese; j. Para radioterapia: a radioterapia deve ter sido concluída pelo menos 3 semanas antes da inscrição, com exceção de que não há restrição de tempo se o volume de medula óssea tratada for inferior a 10% e também o indivíduo tiver doença mensurável/avaliável fora do porta de radiação.

8. Toxicidades devido à terapia anterior devem ser estáveis ​​e recuperadas para ≤ Grau 1 (exceto para toxicidades clinicamente não significativas, como alopecia, medidas de suporte nutricional, anormalidades eletrolíticas ou aquelas que não afetam a capacidade do investigador de avaliar toxicidades emergentes do tratamento)
9. Idade Maior ou igual a 1 ano e menor ou igual a 30 anos no ato da matrícula; devem atender aos parâmetros de aférese de acordo com as diretrizes institucionais. OBSERVAÇÃO: O primeiro sujeito na primeira coorte de dose deve ter ≥ 18 anos de idade se um adulto não tiver sido tratado nessa coorte de dose no protocolo complementar de Stanford "Fase 1 Dose Escalation Study of CD19/CD22 Chimeric Antigen Receptor (CAR) T Células em adultos com neoplasias de células B recorrentes ou refratárias" e submetido à avaliação de segurança no dia 28 sem evidência de DLT.
10. Performance Status: Sujeitos > 10 anos de idade: Karnofsky ≥ 50%; Sujeitos ≤ 10 anos de idade: escala de Lansky ≥ 50% (consulte o Apêndice B, Seção 14.2)

11. Função normal de órgão e medula (cuidados de suporte são permitidos de acordo com os padrões institucionais, ou seja, filgrastim, transfusão)

    1. ANC ≥750/uL*
    2. Contagem de plaquetas ≥50.000/uL*
    3. Contagem absoluta de linfócitos ≥150/uL*

    4. Função renal, hepática, pulmonar e cardíaca adequadas definidas como:

       • ALT/AST sérica ≤10 LSN (a menos que ALT/AST elevada seja atribuída a leucemia ou envolvimento de linfoma do fígado, caso em que este critério será dispensado e não desqualificará o paciente).
       • Bilirrubina total ≤1,5 ​​mg/dl, exceto em indivíduos com síndrome de Gilbert.
       • Fração de ejeção cardíaca ≥ 45%, sem evidência de derrame pericárdico fisiologicamente significativo conforme determinado por um ECO e sem achados de ECG clinicamente significativos
       • Sem derrame pleural clinicamente significativo
       • Saturação basal de oxigênio > 92% em ar ambiente em repouso
       • creatinina: dentro dos limites institucionais normais ajustados à idade (ver tabela abaixo) OU
       • depuração de creatinina ≥60 mL/min/1,73 m2 (conforme estimado pela Equação de Cockcroft Gault) para indivíduos com níveis de creatinina acima do normal institucional.

    Idade (Anos) Creatinina Sérica Máxima (mg/dL)

    ≤5 0,8 5 < idade ≤ 10 1,0 >10 1,2

    * se essas citopenias não forem julgadas pelo investigador como devidas a doenças subjacentes (ou seja, potencialmente reversíveis com terapia antineoplásica); Um indivíduo não será excluído devido a pancitopenia ≥ Grau 3 se for devido a doença, com base nos resultados dos estudos da medula óssea.

12. Estado do SNC

    1. Assuntos com TODOS

       Indivíduos com o seguinte status do SNC são elegíveis apenas na ausência de sintomas neurológicos sugestivos de leucemia do SNC, como paralisia do nervo craniano:

       • CNS 1, definido como ausência de blastos no líquido cefalorraquidiano (LCR) na preparação do cytospin, independentemente do número de leucócitos;

       • CNS 2, definido como a presença de < 5/µL de leucócitos no LCR e citocentrifugação positiva para blastos, ou > 5/µl de leucócitos, mas negativos pelo algoritmo de Steinherz/Bleyer:

         • SNC 2a: <10/µL de hemácias; < 5/µL de leucócitos e citocentrifugação positiva para blastos;
         • SNC 2b: ≥10/µL de hemácias; < 5/µL de leucócitos e citocentrifugação positiva para blastos;
         • SNC 2c: ≥10/µL de hemácias; ≥5/µL WBCs e cytospin positivos para blastos, mas negativos pelo algoritmo de Steinherz/Bleyer.
    2. Indivíduos com linfoma

    Os indivíduos não devem apresentar sinais ou sintomas de doença do SNC ou evidência detectável de doença do SNC na ressonância magnética no momento da triagem. Indivíduos que foram previamente tratados para doença do SNC e que tenham o seguinte status do SNC serão elegíveis:

    • CNS 1, definido como ausência de blastos no líquido cefalorraquidiano (LCR) na preparação do cytospin, independentemente do número de leucócitos;

    • CNS 2, definido como a presença de < 5/µL de leucócitos no LCR e citocentrifugação positiva para blastos, ou > 5/µl de leucócitos, mas negativos pelo algoritmo de Steinherz/Bleyer:

      • SNC 2a: < 10/µL de hemácias; < 5/µL de leucócitos e citocentrifugação positiva para blastos;
      • SNC 2b: ≥ 10/µL de hemácias; < 5/µL de leucócitos e citocentrifugação positiva para blastos;
      • SNC 2c: ≥ 10/µL de hemácias; ≥ 5/µL de leucócitos e citocentrifugação positivos para blastos, mas negativos pelo algoritmo de Steinherz/Bleyer.
13. As mulheres com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez de soro ou urina negativo (as mulheres que foram submetidas a esterilização cirúrgica ou que estão na pós-menopausa há pelo menos 2 anos não são consideradas com potencial para engravidar)

14. Contracepção Sujeitos com potencial para engravidar ou ser pais devem estar dispostos a praticar controle de natalidade desde o momento da inscrição neste estudo e por quatro (4) meses após receber o regime preparatório.

    Mulheres com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez negativo devido aos efeitos potencialmente perigosos/desconhecidos sobre o feto.

15. Capacidade de dar consentimento informado. Todos os indivíduos ≥ 18 anos de idade devem ser capazes de dar consentimento informado. Para indivíduos com menos de 18 anos, seu representante legal autorizado (LAR) (ou seja, pai ou responsável) deve dar consentimento informado. Sujeitos pediátricos serão incluídos na discussão apropriada à idade e consentimento verbal será obtido para aqueles > 7 anos de idade, quando apropriado.

1.2 CRITÉRIOS DE EXCLUSÃO

Os indivíduos que atendem a qualquer um dos seguintes critérios não são elegíveis para participação no estudo:

1. LLA recorrente ou refratária limitada a testículo isolado.
2. Indivíduos com linfoma do SNC detectado radiologicamente ou doença do SNC 3 (presença de ≥ 5/µL de leucócitos no LCR e citocentrifugação positiva para blastos [na ausência de punção lombar traumática] e/ou sinais clínicos de leucemia do SNC).
3. Hiperleucocitose (≥ 50.000 blastos/µL) ou doença rapidamente progressiva que, na estimativa do investigador e do patrocinador, comprometeria a capacidade de concluir a terapia do estudo.
4. História de malignidade diferente de câncer de pele não melanoma ou carcinoma in situ (p. colo do útero, bexiga, mama), a menos que livre da doença por pelo menos 3 anos.

5. Presença de infecção fúngica, bacteriana, viral ou outra infecção descontrolada ou que exija antimicrobianos IV para tratamento. ITU simples e faringite bacteriana não complicada são permitidas se responderem ao tratamento ativo.

   Infecção contínua com HIV ou hepatite B (HBsAg positivo) ou vírus da hepatite C (anti-HCV positivo), pois a imunossupressão contida neste estudo representará um risco inaceitável. Uma história de hepatite B ou hepatite C é permitida se a carga viral for indetectável por PCR quantitativo e/ou teste de ácido nucleico.

6. Distúrbios do SNC, como isquemia/hemorragia cerebrovascular, demência, doença cerebelar ou doença autoimune com envolvimento do SNC que, no julgamento do investigador, pode prejudicar a capacidade de avaliar a neurotoxicidade.
7. História de infarto do miocárdio, angioplastia cardíaca ou colocação de stent, angina instável ou outra doença cardíaca clinicamente significativa dentro de 12 meses após a inscrição, ou envolvimento de linfoma atrial ou ventricular cardíaco.
8. Indivíduos recebendo terapia de anticoagulação.
9. Qualquer condição médica que, no julgamento do investigador principal, provavelmente interfira na avaliação da segurança ou eficácia do tratamento do estudo
10. História de reação de hipersensibilidade imediata grave a qualquer um dos agentes utilizados neste estudo.
11. Mulheres com potencial para engravidar que estão grávidas ou amamentando devido aos efeitos potencialmente perigosos da quimioterapia condicionante de linfodepleção no feto ou bebê. As mulheres que foram submetidas à esterilização cirúrgica ou que estão na pós-menopausa há pelo menos 2 anos não são consideradas em idade fértil.
12. No julgamento do investigador, é improvável que o sujeito conclua todas as visitas ou procedimentos do estudo exigidos pelo protocolo, incluindo visitas de acompanhamento, ou cumpra os requisitos do estudo para participação.
13. Pode não ter imunodeficiência primária ou história de doença autoimune sistêmica (p. Crohns, artrite reumatóide, lúpus sistêmico) resultando em lesão de órgão terminal ou requerendo imunossupressão sistêmica/agentes modificadores de doenças sistêmicas nos últimos 2 anos.