Fase I dosiseskaleringsundersøgelse af CD19/CD22 kimæriske antigenreceptorer (CAR) T-celler hos børn og unge voksne med tilbagevendende eller refraktære B-celle maligniteter

1.1 INKLUSIONSKRITERIER

1. Diagnose: ALLE I lyset af PI og den primære onkolog må der ikke være nogen tilgængelige alternative helbredende terapier eller forsøgspersonen har afvist at forfølge alternativ terapi; og forsøgspersoner skal enten være uegnede til allogen stamcelletransplantation (SCT), have nægtet SCT, gentaget efter SCT eller have sygdomsaktivitet, der forbyder SCT på tidspunktet for tilmelding.

   1. Kemoterapi refraktær sygdom hos personer med B-ALL defineres som progression eller stabil sygdom efter to behandlingslinjer
   2. Tilbagefald af sygdom efter opnåelse af fuldstændig respons (CR).
   3. Personer med vedvarende eller recidiverende minimal residual sygdom (MRD) (ved flowcytometri, PCR, FISH eller næste generations sekventering) kræver verifikation af MRD-positivitet ved to lejligheder med mindst 4 ugers mellemrum.
   4. Individer med Philadelphia-kromosompositiv akut lymfatisk leukæmi (Ph+ALL) er kvalificerede, hvis de udviklede sig, havde stabil sygdom eller fik tilbagefald efter to behandlingslinjer, inklusive tyrosinkinasehæmmere (TKI'er).
   5. Individer med tilbagefald af isoleret CNS-tilbagefald efter opnåelse af fuldstændig remission (CR); hvis der er tilbagefald med MRD, vil det kræve verifikation af MRD-positivitet ved to lejligheder med mindst 4 ugers mellemrum.
2. Diagnose: Lymfom Forsøgspersoner med lymfom skal have progredieret, haft SD eller vendt tilbage efter indledende behandlingsregimer, der inkluderer et antracyklin og et anti-CD20 monoklonalt antistof. Forsøgspersoner, der får tilbagefald ≥12 måneder efter behandlingen, skulle have udviklet sig efter autolog transplantation eller være ude af stand til at få autolog transplantation.
3. CD19-ekspression CD19-ekspression er påkrævet til enhver tid siden diagnosen. Hvis patienten har modtaget anti-CD19 målrettet behandling (dvs. Blinatumomab), skal CD19-ekspression efterfølgende påvises. CD19 udtryk. skal påvises på mere end 50 % af de maligne celler ved immunhistokemi eller ≥ 90 % ved flowcytometri. Valget af, om der skal anvendes flowcytometri eller immunhistokemi, vil blive bestemt af, hvad der er den lettest tilgængelige vævsprøve i hvert individ. Generelt vil immunhistokemi blive brugt til lymfeknudebiopsier, flowcytometri vil blive brugt til perifert blod og knoglemarvsprøver.
4. Forsøgspersoner, der har gennemgået autolog SCT med sygdomsprogression eller tilbagefald efter SCT, vil være kvalificerede, hvis alle andre berettigelseskriterier er opfyldt. Forsøgspersoner, der har gennemgået allogen SCT, vil være berettigede, hvis de ud over at opfylde andre berettigelseskriterier er mindst 100 dage efter transplantationen, de ikke har tegn på aktiv GVHD og har været uden immunsuppressive midler i mindst 30 dage.
5. Forsøgspersoner, der har gennemgået tidligere anti-CD19 eller anti-CD22 CAR-terapi, vil være kvalificerede, hvis < 5 % af cirkulerende niveauer af CD3+-celler udtrykker den tidligere CAR ved flowcytometri.
6. Skal have evaluerbar eller målbar sygdom; forsøgspersoner med lymfom skal have evaluerbar eller målbar sygdom i henhold til de reviderede IWG-responskriterier for malignt lymfom[66] skal være til stede. Læsioner, der tidligere er blevet bestrålet, vil kun blive betragtet som målbare, hvis progression er blevet dokumenteret efter afslutning af strålebehandling.

7. Mindst 2 uger eller 5 halveringstider, alt efter hvad der er kortest, skal være forløbet siden enhver tidligere systemisk behandling på det tidspunkt, hvor forsøgspersonen planlægges for leukaferese, bortset fra systemisk hæmmende/stimulerende immuncheckpoint-terapi, som kræver 5 halveringstider.

   Undtagelser:

   f. Der er ingen tidsbegrænsning med hensyn til forudgående intratekal kemoterapi (inkl. steroider), forudsat at der er fuldstændig bedring fra eventuelle akutte toksiske virkninger af sådanne; g. Forsøgspersoner, der får hydroxyurinstof, kan tilmeldes, forudsat at der ikke har været nogen stigning i dosis i mindst 2 uger før start af aferese; h. Forsøgspersoner, der er i standard ALL vedligeholdelsestype kemoterapi (vincristin, 6-mercaptopurin eller oral methotrexat), kan tilmeldes, forudsat at kemoterapien seponeres mindst 1 uge før aferese.

   jeg. Individer, der modtager steroidbehandling ved fysiologiske erstatningsdoser (≤ 5 mg/dag af prednison eller tilsvarende doser af andre kortikosteroider), er kun tilladt, forudsat at der ikke har været nogen stigning i dosis i mindst 2 uger før start af aferese; j. For strålebehandling: Strålebehandling skal være afsluttet mindst 3 uger før indskrivning, med undtagelse af, at der ikke er nogen tidsbegrænsning, hvis volumen af ​​behandlet knoglemarv er mindre end 10 %, og forsøgspersonen også har målbar/evaluerbar sygdom uden for strålingsport.

8. Toksiciteter på grund af tidligere behandling skal være stabile og genoprettes til ≤ Grad 1 (bortset fra klinisk ikke-signifikante toksiciteter, såsom alopeci, ernæringsmæssige støtteforanstaltninger, elektrolytabnormiteter eller dem, der ikke påvirker investigatorens evne til at vurdere behandlingsfremkaldende toksiciteter)
9. Alder Over eller lig med 1 år og mindre end eller lig med 30 år på tidspunktet for tilmelding; skal opfylde parametre for aferese i henhold til institutionelle retningslinjer. BEMÆRK: Det første forsøgsperson i den første dosiskohorte skal være ≥ 18 år, hvis en voksen ikke er blevet behandlet med den dosiskohorte på den ledsagende Stanford-protokol "Phase 1 Dose Escalation Study of CD19/CD22 Chimeric Antigen Receptor (CAR) T Celler hos voksne med tilbagevendende eller refraktære B-celle-maligniteter" og undergik sikkerhedsevaluering på dag 28 uden tegn på DLT.
10. Præstationsstatus: Forsøgspersoner > 10 år: Karnofsky ≥ 50 %; Forsøgspersoner ≤ 10 år: Lansky-skala ≥ 50 % (se appendiks B, afsnit 14.2)

11. Normal organ- og marvfunktion (støttende pleje er tilladt i henhold til institutionelle standarder, dvs. filgrastim, transfusion)

    1. ANC ≥750/uL*
    2. Blodpladeantal ≥50.000/uL*
    3. Absolut lymfocyttal ≥150/uL*

    4. Tilstrækkelig nyre-, lever-, lunge- og hjertefunktion defineret som:

       • Serum ALT/ASAT ≤10 ULN (medmindre forhøjet ALAT/ASAT tilskrives leukæmi eller lymfom involvering af leveren, i hvilket tilfælde dette kriterium vil blive frafaldet og ikke diskvalificere en patient).
       • Total bilirubin ≤1,5 ​​mg/dl, undtagen hos personer med Gilberts syndrom.
       • Hjerteudstødningsfraktion ≥ 45 %, ingen tegn på fysiologisk signifikant perikardiel effusion som bestemt ved en EKHO og ingen klinisk signifikante EKG-fund
       • Ingen klinisk signifikant pleural effusion
       • Baseline iltmætning >92 % på rumluft i hvile
       • kreatinin: inden for aldersjusterede normale institutionelle grænser (se tabel nedenfor) ELLER
       • kreatininclearance ≥60 ml/min/1,73 m2 (som estimeret af Cockcroft Gault Equation) for forsøgspersoner med kreatininniveauer over institutionel normal.

    Alder (år) Maksimal serumkreatinin (mg/dL)

    ≤5 0,8 5 < alder ≤ 10 1,0 >10 1,2

    * hvis disse cytopenier ikke af investigator vurderes at skyldes underliggende sygdom (dvs. potentielt reversibel med anti-neoplastisk behandling); En forsøgsperson vil ikke blive udelukket på grund af pancytopeni ≥ grad 3, hvis det skyldes sygdom, baseret på resultaterne af knoglemarvsundersøgelser.

12. CNS status

    1. Fag med ALT

       Forsøgspersoner med følgende CNS-status er kun kvalificerede i fravær af neurologiske symptomer, der tyder på CNS-leukæmi, såsom kranienerveparese:

       • CNS 1, defineret som fravær af blaster i cerebral spinalvæske (CSF) på cytospinpræparat, uanset antallet af WBC'er;

       • CNS 2, defineret som tilstedeværelse af < 5/µL WBC'er i CSF og cytospin positive for blaster, eller > 5/µL WBC'er, men negative af Steinherz/Bleyer-algoritmen:

         • CNS 2a: <10/µL RBC'er; < 5/µL WBC'er og cytospin-positive for blaster;
         • CNS 2b: ≥10/µL RBC'er; < 5/µL WBC'er og cytospin-positive for blaster;
         • CNS 2c: ≥10/µL RBC'er; ≥5/µL WBC'er og cytospin positive for blaster, men negative ved Steinherz/Bleyer-algoritmen.
    2. Personer med lymfom

    Forsøgspersoner må ikke have tegn eller symptomer på CNS-sygdom eller påviselige tegn på CNS-sygdom på MR på screeningstidspunktet. Forsøgspersoner, der tidligere er blevet behandlet for CNS-sygdom, og som har følgende CNS-status, vil være berettigede:

    • CNS 1, defineret som fravær af blaster i cerebral spinalvæske (CSF) på cytospinpræparat, uanset antallet af WBC'er;

    • CNS 2, defineret som tilstedeværelse af < 5/µL WBC'er i CSF og cytospin positive for blaster, eller > 5/µL WBC'er, men negative af Steinherz/Bleyer-algoritmen:

      • CNS 2a: < 10/µL RBC'er; < 5/µL WBC'er og cytospin-positive for blaster;
      • CNS 2b: ≥ 10/µL RBC'er; < 5/µL WBC'er og cytospin-positive for blaster;
      • CNS 2c: ≥ 10/µL RBC'er; ≥ 5/µL WBC'er og cytospin positive for blaster, men negative ved Steinherz/Bleyer-algoritmen.
13. Kvinder i den fødedygtige alder skal have en negativ serum- eller uringraviditetstest (kvinder, der har gennemgået kirurgisk sterilisation eller som har været postmenopausale i mindst 2 år, anses ikke for at være i den fødedygtige alder)

14. Prævention Forsøgspersoner, der kan føde eller føde, skal være villige til at praktisere prævention fra tidspunktet for tilmelding til denne undersøgelse og i fire (4) måneder efter at have modtaget det forberedende regime.

    Kvinder i den fødedygtige alder skal have en negativ graviditetstest på grund af de potentielt farlige/ukendte effekter på fosteret.

15. Evne til at give informeret samtykke. Alle forsøgspersoner ≥ 18 år skal kunne give informeret samtykke. For forsøgspersoner under 18 år er deres juridiske autoriserede repræsentant (LAR) (dvs. forælder eller værge) skal give informeret samtykke. Pædiatriske forsøgspersoner vil blive inkluderet i aldersrelevante diskussioner, og mundtlig samtykke vil blive opnået for de > 7 år, når det er relevant.

1.2 UDELUKKELSESKRITERIER

Forsøgspersoner, der opfylder et af følgende kriterier, er ikke kvalificerede til at deltage i undersøgelsen:

1. Tilbagevendende eller refraktær ALT begrænset til isoleret testikel.
2. Personer med radiologisk påvist CNS-lymfom eller CNS 3-sygdom (tilstedeværelse af ≥ 5/µL WBC'er i CSF og cytospin-positive for blaster [i fravær af en traumatisk lumbalpunktur] og/eller kliniske tegn på CNS-leukæmi).
3. Hyperleukocytose (≥ 50.000 blaster/µL) eller hurtigt fremadskridende sygdom, der efter investigator og sponsor ville kompromittere evnen til at fuldføre undersøgelsesterapi.
4. Anamnese med andre maligniteter end ikke-melanom hudkræft eller carcinoma in situ (f. livmoderhals, blære, bryst), medmindre sygdom er fri i mindst 3 år.

5. Tilstedeværelse af svampe-, bakterie-, viral eller anden infektion, der er ukontrolleret eller kræver IV-antimikrobielle midler til behandling. Simpel UVI og ukompliceret bakteriel pharyngitis er tilladt, hvis man reagerer på aktiv behandling.

   Igangværende infektion med HIV eller hepatitis B (HBsAg-positiv) eller hepatitis C-virus (anti-HCV-positiv), da immunsuppressionen indeholdt i denne undersøgelse vil udgøre en uacceptabel risiko. En historie med hepatitis B eller hepatitis C er tilladt, hvis virusmængden ikke kan påvises pr. kvantitativ PCR og/eller nukleinsyretest.

6. CNS-lidelse såsom cerebrovaskulær iskæmi/blødning, demens, cerebellar sygdom eller autoimmun sygdom med CNS-involvering, som efter undersøgerens vurdering kan svække evnen til at evaluere neurotoksicitet.
7. Anamnese med myokardieinfarkt, hjerteangioplastik eller stenting, ustabil angina eller anden klinisk signifikant hjertesygdom inden for 12 måneder efter tilmelding, eller har involveret hjerteatriel eller hjerteventrikulær lymfom.
8. Forsøgspersoner, der modtager antikoagulationsbehandling.
9. Enhver medicinsk tilstand, som efter hovedforskerens vurdering sandsynligvis vil forstyrre vurderingen af ​​sikkerheden eller effektiviteten af ​​undersøgelsesbehandlingen
10. Anamnese med alvorlig øjeblikkelig overfølsomhedsreaktion over for et af de midler, der blev brugt i denne undersøgelse.
11. Kvinder i den fødedygtige alder, som er gravide eller ammer på grund af de potentielt farlige virkninger af den konditionerende lymfodepletionskemoterapi på fosteret eller spædbarnet. Kvinder, der har gennemgået kirurgisk sterilisation, eller som har været postmenopausale i mindst 2 år, anses ikke for at være i den fødedygtige alder.
12. Efter investigators vurdering er det usandsynligt, at forsøgspersonen gennemfører alle protokolkrævede undersøgelsesbesøg eller procedurer, herunder opfølgende besøg, eller overholder undersøgelseskravene for deltagelse.
13. Har muligvis ikke primær immundefekt eller historie med systemisk autoimmun sygdom (f. Crohns, rheumatoid arthritis, systemisk lupus), der resulterer i endeorganskade eller kræver systemisk immunsuppression/systemisk sygdomsmodificerende midler inden for de sidste 2 år.